新冠口服药效果几何？

瞻云

美国医药巨头默沙东（MERCK）

短短一个月，奥密克戎（Omicron）就传遍了全球100多个国家和地区，并成新冠主流病株。

研究表明，奥密克戎的毒性比德尔塔低了很多，感染者大多是轻症，住院风险比其他毒株低了29%，死亡率更是骤降75%。要知道在疫苗愈发广泛接种的大背景下，德尔塔的死亡率已经从5%降低到1%，在一些国家和地区甚至已低于0.5%。

然而，即便奥密克戎的感染死亡率按照0.1%来算，对于30亿人可能感染的庞大基数来说，死亡人数也将达到300万之多。令人遗憾的是，就目前的研究来看，奥密克戎具有很强的疫苗免疫逃避能力，全球各类疫苗的保护率都大大降低。

虽然各大药企都在积极研制针对奥密克戎的疫苗，但面对新冠病毒的变异速度，研制特效药，依旧是国际上各大药企重点发力的方向。

早在新冠疫情流行之初的2020年，科研工作者就在曾获批的小分子药物中寻找有效的抗病毒药物。时至今日，科研工作者已经获得了500多条药物研究数据，进行了400多项临床试验。虽然这些药物绝大多数都已经获批，但药效甚微。

如吉利德公司开发出的抗新冠病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），取得了一定的疗效，但它有一个致命的缺点—需要静脉注射给药。这大大限制了在医院外使用，尤其是在病毒感染早期。

而抗病毒药物治疗的关键，就在感染病毒的早期。当病人转化为重症需要入院治疗时，抗病毒药物的效果都会大打折扣。

在这样的大背景下，人们迫切需要开发出一种安全有效的抗病毒口服药物。这样在病毒感染的早期，患者便可以买药回家自行服用。不过，口服药物的开发时间往往比较长，少则数年，多则上十年。要在短短两三年内研发出口服特效药，并不容易。

自新冠疫情暴发以来，美国医药巨头默沙东便与Ridgeback公司合作研发药物莫那匹韦（molnupiravir）。

作为未来可能的首款口服抗新冠药物，各国政府对莫那匹韦寄予厚望，故大开绿灯。2021年6月，拜登政府便宣布，在紧急授权使用或FDA批准之前，美国政府将购买约170万疗程的莫那匹韦订单，价值高达12亿美元。

一般来说，这样的订单超过10亿美元便进入了“重磅药物俱乐部”，可见美国政府对莫那匹韦的重视。

有了美国政府的牵头，各个国家对莫那匹韦的期待被彻底点燃。2021年8月9日，澳大利亚药品管理局授予默沙东直接申请莫那匹韦新药上市的权利。

莫那匹韦成为全球首个获批的口服新冠抗病毒药物。

莫那匹韦新冠口服药

10月1日，默沙东与Ridgeback公司公布了三期临床试验的中期数据。结果显示，与安慰剂相比，临床组的住院或死亡风险降低了50%。而且，在安慰剂组死亡8个病例的前提下，服用莫那匹韦的病人并没有死亡报告。

消息一出，默沙东的股价一度飙升12%，创2009年以来盘中最高涨幅。

莫那匹韦很快在互联网上霸屏，甚至被冠上了“神药”“抗新冠之光”的名头。尤其是发展中国家，对莫那匹韦的期待尤为急切。

虽然世卫组织牵头了“新冠疫苗实施计划”，但发展中国家的疫苗依旧长期得不到充足供应。在发达国家已经开始接种加强针的情况下，莫那匹韦几乎是发展中国家民众的救命稻草。

10月12日，默沙东与合作伙伴正式向FDA提交了莫那匹韦在紧急状况下使用的新药申请。10月19日，多达8家印度药企与默沙东签订了协议，获得了生产莫那匹韦仿制药的许可，并可向100多个中低收入国家低价出售;11月4日，英国批准莫那匹韦上市，用于治疗轻至中度感染的新冠成人患者。

辉瑞公司研发的新冠口服药Paxlovid同样值得期待。

这标志着，莫那匹韦成为全球首个获批的口服新冠抗病毒药物。

到了该年12月，印度也批准莫那匹韦上市。那么，莫那匹韦究竟是什么样的药物，才能受到全球如此大的期待呢？究竟是什么原理，让它可以治疗新冠？

新冠病毒是一种RNA病毒，侵入人体细胞后，会以自身RNA链作为模板进行复制，然后不断增殖。在复制RNA的过程中，它需要大量的核糖核苷酸参与合成。

理论上，只要抑制或破坏核糖核苷酸的合成，便能达到消灭病毒乃至彻底治疗的目的。例如，瑞德西韦便是通过阻止RNA合成酶添加核糖核苷酸，来治疗新冠。

而默沙东研发的莫那匹韦，是β-d-N4-羟基胞苷的前药，属于一种糖核苷类似物，它可以模仿RNA的一些构造块，从而在病毒合成的过程中，整合到RNA链中。这会导致病毒出现复制错误，从而发生基因点突变。当点突变积累到超过极限，病毒便会崩溃死亡。

輝瑞公司研发的新冠口服药Paxlovid

更重要的是，莫那匹韦可以改变自身的结构，既能模仿核苷胞苷，又能模仿尿苷。由于莫那匹韦对病毒的诱发突变作用是随机的，所以病毒很难进化出抗药性。正因如此，莫那匹韦是一种广谱抗病毒药物。

早在2013年，研究者意图开发抗委内瑞拉马脑炎病毒药物，发现了一种核苷类化合物，编号为EIDD-1931。虽然它表现出良好的抗RNA病毒活性，但它却会在包括人在内的灵长类动物体内迅速代谢，吸收效果不佳。研究者为了改善这种情况，设计出了EIDD-1931的前药EIDD-2801，这便是莫那匹韋。

被人体消化吸收后，莫那匹韦首先会在血液中代谢成EIDD-1931，进入血液后，再度被激酶转化为三磷酸，才会发挥作用。

2013年以后，研究者相继证明莫那匹韦对流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒，以及埃博拉病毒，都有良好的抗病毒活性。

2020年初，莫那匹韦曾被作为抗流感病毒药物进行开发。但很快，随着新冠疫情的全球流行，莫那匹韦自然而然成了抗新冠药物的研发重点。时至今日，莫那匹韦已经成功上市，但它的疗效依旧需要经受病毒的考验。

除了默沙东研发的莫那匹韦，辉瑞公司研发的新冠口服药Paxlovid同样值得期待。

2021年11月5日，辉瑞公布了Paxlovid的三期临床数据，结果显示，确诊三天内的轻中度新冠患者在服用该药后，住院或死亡风险可降低89%左右。如此好的治疗效果不仅优于莫那匹韦，甚至可相当于新冠中和抗体的效果。

2022年1月13日，首批2.1万人份的新冠口服药Paxlovid抵达韩国仁川机场

Paxlovid的三期临床数据一经公布，便引起了广泛关注。甚至有媒体声称，Paxlovid是新冠病毒的“银色子弹”。那么，Paxlovid是如何“狙击”新冠病毒的呢？

新冠病毒在人类体内进行复制时，RNA还会翻译出pp1a和pp1ab两条多聚蛋白，然后在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下，进行拆装重组，才能合成出对病毒生存和繁殖起到重要作用的结构蛋白。

于是科研工作者设想，如果能设计出抑制3CL蛋白酶活性的药物，自然便能抑制病毒的复制过程，从而达到治疗效果。

之所以选3CL蛋白酶，是因为它在不同冠状病毒亚种间高度保守，也在人体内没有同源蛋白。如果针对3CL蛋白酶设计靶点药物，对其他蛋白造成伤害的可能性会更低。

正是因为3CL蛋白酶抑制剂具有如此大的优势，2002年非典疫情暴发时，辉瑞便研发了针对非典病毒3CL蛋白酶的抑制剂PF-00835231。但由于研发周期长，非典疫情结束后它也没能成功上市。

新冠病毒袭来后，其很快便被证明与非典病毒是近亲。它们重叠的两个多聚蛋白，都需要被3CL蛋白酶剪切加工，于是辉瑞重新启用了PF-00835231抑制剂。

经进一步研究，该抑制剂的确同样对新冠3CL蛋白酶具有较强抑制效果。但由于它和莫那匹韦的有效成分一样，肠胃吸收效率很低，很难进行口服给药，所以辉瑞开始对其进行改造，意图设计出适合人体吸收的口服药来。

经历一系列复杂的改造过程，研究者最终得到了同时具有更好抗病毒活性和更高生物利用率的化合物PF-07321332。它同时还具有结构简单、溶解性好、制造难度低等各种优点。

但它也有一个缺点，会被肝脏中的CYP3A4氧化，然后被代谢掉。于是，研究者同时使用CYP3A4的抑制剂Ritonavir搭配它使用。这不仅降低了主药物的代谢清除率，也大大提高了药物的利用率和吸收率。

这两种药物的组合，便是复方抗病毒药物Paxlovid。2020年11月16日，辉瑞正式向美国FDA提交了紧急情况下的上市申请。其后，Paxlovid通过了美国、以色列、英国、德国的批准。

随着Paxlovid上市，它与莫那匹韦将作为目前“唯二”的口服药，助力人类对抗奥密克戎为首的新冠疫情。

责任编辑吴阳煜 wyy@nfcmag.com