气相色谱法检测阿立哌唑原料药中有机溶剂残留*

季秀丽，王荪璇，陈 芳，骆文婷，杨武军，刘雪峰△

（1.西安交通大学第一附属医院长安区医院，陕西 西安 710118；2.陕西省食品药品监督检验研究院，陕西 西安 710065；3.陕西省西安市北方医院，陕西 西安 710043）

阿立哌唑为第2 代非典型抗精神病药物［1-2］，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效［3-4］，同时也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症复发率［5］。阿立哌唑需经过多步反应合成，不同的生产企业合成线路虽略有不同，但均在合成和纯化过程中使用了乙腈、丙酮、异丙醇、正己烷、环己烷等溶剂［6-13］，故应对上述溶剂进行残留检测。本研究中建立了同时测定阿立哌唑原料药中5种有机溶剂残留的气相色谱法。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

6890N 型气相色谱仪，包括FID 检测器（美国Agilent 公司）；BP211D 型电子分析天平（精度为0.01 mg，瑞士Sartorius公司）。

1.2 试药

阿立哌唑原料药（印度Jubilant Life Sciences Limited公司，批号为3APR3/ 12001，3APR3/ 12002，3APR3/12003）；N'N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、异丙醇、正己烷、环己烷均为色谱纯，其他试剂均为分析纯，水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：DB-624 毛细管色谱柱（30 m×0.25 mm，1.4 μm）；程序升温：起始温度为40 ℃，保持10 min，以30 ℃/ min 升至190 ℃，保持17 min；检测器：火焰离子化检测器（FID）；检测器温度：250℃；进样口温度：200 ℃；载气：氮气，流速为2.0 mL/ min；顶空进样，顶空瓶平衡温度为80 ℃，定量环温度为100 ℃，传输线温度为110 ℃；平衡时间：30 min；进样量：1.0 mL［14］。

2.2 溶液制备

分别取丙酮486.7 mg、异丙醇504.7 mg、乙腈41.1 mg、正己烷28.4 mg，环己烷388.6 mg，置同一100 mL 容量瓶中，用N'N-二甲基甲酰胺定容，摇匀，作为混合对照品储备液；精密量取5 mL，置50 mL 容量瓶中，用N'N-二甲基甲酰胺定容，摇匀，精密量取1 mL，置顶空瓶中，密封瓶口，作为混合对照品溶液。精密称取样品0.101 1 g，置顶空瓶中，精密加入N'N-二甲基甲酰胺1 mL，密封瓶口，作为供试品溶液。取N'N-二甲基甲酰胺1 mL，置顶空瓶中，密封瓶口，作为空白对照溶液。

2.3 方法学考察

专属性试验：取2.2 项下混合对照品溶液、供试品溶液、空白对照溶液各适量，按2.1 项下色谱条件进样测定，记录色谱图。结果空白对照溶液色谱中，在与丙酮、异丙醇、乙腈、正己烷、环己烷、N'N-二甲基甲酰胺对照品相同保留时间处无干扰峰，表明专属性良好。详见图1。

线性关系考察：取各对照品适量，分别加N'N-二甲基甲酰胺，制成质量浓度为134.85，269.70，539.40，1 078.80，1 348.50 μg/ mL 的系列丙酮对照品溶液，198.904，397.808，795.616，1 591.232，1 989.04 μg/mL的系列异丙醇对照品溶液，15.792，31.584，63.168，126.336，157.92μg/mL的系列乙腈对照品溶液，8.031，16.062，32.124，64.248，80.310μg/mL的系列正己烷对照品溶液，160.932，321.864，643.728，1 287.456，1 609.32 μg/ mL 的系列环己烷对照品溶液。各精密量取1 mL，分别按2.1 项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以待测成分质量浓度（X，μg/mL）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标进行线性回归，得丙酮、异丙醇、乙腈、正己烷、环己烷回归方程分别为Y1=0.232 17X1-5.206 29（r=0.999 8）、Y2=0.210 61X2-7.085 84（r=0.999 4）、Y3=0.249 31X3-2.245 61（r=0.999 9）、Y4=2.747 65X4-76.253 55（r=0.999 3）、Y5=2.986 02X5-109.794 37（r=0.999 6）。结果表明，丙酮、异丙醇、乙腈、正己烷、环己烷质量浓度分别在134.85～1 348.50 μg/mL、198.904～1 989.04 μg/mL、15.792～157.92 μg/ mL、8.031～80.31 μg/ mL、160.932～1 609.32 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好。

检测限与定量限考察：分别精密量取2.2项下混合对照品溶液适量，倍比稀释，并按2.1项下色谱条件进样测定，以信噪比（S/N）3∶1和10∶1时的进样量记作检测限及定量限。结果丙酮、异丙醇、乙腈、环己烷、正己烷的检测限分别为0.49，0.50，0.41，0.039，0.056 μg，定量限分别为0.97，1.01，0.82，0.077，0.11 μg。

精密度试验：取2.2 项下混合对照品溶液适量，按2.1项下色谱条件连续进样测定6次，记录峰面积。结果丙酮、异丙醇、乙腈、环己烷、正己烷峰面积的RSD分别为0.67%，1.75%，1.02%，2.24%，0.58%（n=6），表明仪器精密度良好。

回收试验：取已知含量的样品适量，共9份，分别加入低、中、高质量浓度的对照品溶液，按2.2项下方法制备供试品溶液，再按2.1 项下色谱条件进样测定，记录峰面积，并计算回收率。结果见表1。

表1 回收试验结果（n=9）Tab.1 Results of the recovery test（n=9）

2.4 样品检测

取样品适量，分别按2.2 项下方法制备供试品溶液，再按2.1 项下色谱条件进样测定，平行测定3 次，记录峰面积，并计算样品中残留溶剂的含量。结果见表2。

表2 样品中残留溶剂的检测结果（%）Tab.2 Results of determination of residual solvent in the samples（%）

3 讨论

阿立哌唑在三氯甲烷、N'N-二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇或丙酮中微溶，在水、0.1 mol/L 盐酸溶液或0.1 mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶［15］，考虑到三氯甲烷毒性较大，故选用N'N-二甲基甲酰胺作为溶剂。本研究中采用顶空进样法测定有机溶剂残留，与直接进样法相比，可避免或减少样品溶液对色谱柱的污染，对挥发性溶剂的灵敏度较好，降低了溶剂等对检测结果的干扰。

综上所述，该方法操作简便、准确度高，精密度、稳定性、重复性均较好，可用于同时测定阿立哌唑原料药中多种有机溶剂残留。