基于倾向性评分匹配法评估卡维地洛对肝硬化腹腔积液伴食管胃底静脉曲张出血患者生存状况的影响*

陈 肖，郑晓媛，陈 佳，何 瑶，陈 杨，余志杰，刘 颖

（重庆市第四人民医院，重庆 400014）

肝硬化为常见消化系统慢性疾病，并发症多，且病死率高。门静脉高压为肝硬化腹腔积液、静脉曲张出血等致命性并发症的发病基础。非选择性β 受体阻滞剂（NSBB）通过阻断β1和β2受体而减少心输出量和内脏血流量，降低门静脉压力，可显著减少静脉曲张首次出血及再出血的风险，从而降低肝硬化患者的病死率［1］。卡维地洛是具有α1受体拮抗作用的NSBB，与普萘洛尔等传统的NSBB 比较，还可通过降低肝内血管阻力而协同发挥降低门静脉压力的作用。近年来，卡维地洛降低门静脉压力的优势已被多个研究证实［2-3］，但在改善肝硬化腹腔积液患者的预后方面一直存在争议。本研究中采用倾向性评分匹配法评估卡维地洛对肝硬化腹腔积液伴食管胃底静脉曲张出血患者生存状况的影响，为临床用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会肝病学分会《肝硬化诊治指南》［4］及《肝硬化腹水及相关并发症诊疗指南》［5］相关标准，并根据患者的病史、临床表现，结合影像学或实验室检查和（或）肝组织活检确诊为肝硬化；伴腹腔积液、食管胃底静脉曲张出血。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：非肝源性腹腔积液；使用比索洛尔、美托洛尔等其他β受体阻滞剂；卡维地洛累计用药时间短于4 周；病史资料不完整。

病例选择与分组：选取重庆市第四人民医院消化内科2015年1 月1 日至2018年8 月31 日收治的肝硬化腹腔积液伴食管胃底静脉曲张出血患者393例。根据是否接受卡维地洛预防静脉曲张再出血分为卡维地洛组（128例）及对照0组（265例）。对照0组采用倾向性评分匹配法与卡维地洛组以1∶1匹配后，得对照1组（128例）。卡维地洛组与对照0 组患者的年龄、腹腔积液分级、血清白蛋白水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），无可比性；卡维地洛组与对照1 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者匹配前后一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′ general data between two groups before and after matching

1.2 方法

卡维地洛组与对照1组患者均予常规治疗。出现食管胃底静脉曲张破裂出血时，给予内镜下食管胃底静脉曲张套扎术（EVL）等措施止血；出血停止后，对照1组予盐酸普萘洛尔片（江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H36020537，规格为每片10 mg）口服联合EVL或仅予EVL，卡维地洛组患者予卡维地洛片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20000100，规格为每片10 mg）口服联合EVL，作为静脉曲张再出血的二级预防措施。从患者出现食管胃底静脉曲张出血开始随访，随访终点时间为患者死亡或2020年12月31日。

1.3 观察指标

腹腔积液分级［5］：1 级，少量，仅通过影像学检查可发现，移动性浊音阴性，超声下腹腔积液深度小于3 cm；2 级，中量，常伴中度腹胀和对称性腹部隆起，移动性浊音阴性或阳性，超声下腹腔积液深度3～10 cm；3 级，大量，腹胀明显，移动性浊音阳性，可伴腹部膨隆，超声下腹腔积液深度大于10 cm。

血清学指标：抽取患者空腹静脉血，采用AU5800型全自动生化分析仪（美国Beckman Coulter 公司）检测患者的血清白蛋白、血清肌酐、总胆红素水平。

疗效判定：比较两组患者治疗后的食管胃底静脉曲张再出血率、全因死亡率。食管胃底静脉曲张再出血率=随访期间组内再次发生食管胃底静脉曲张破裂出血患者例数/组内患者总例数×100%；全因死亡率=随访期间组内总死亡例数/组内患者总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计学软件分析。连续型变量以X±s表示，行t检验；分类变量以率（%）表示，行χ2检验；倾向值匹配法卡钳值取0.02；采用Kaplan Meier 生存分析评估两组患者的生存状况差异，行Log-rank 检验；采用Cox比例风险回归模型评估各因素对预后的影响，行单因素分析和多因素分析，计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的中位随访时间为26.42个月，静脉曲张再出血情况比较见表2。随访结束时，共145 例患者死亡，卡维地络组的全因死亡率显著低于对照1 组（47.66%比65.63%，P=0.004）；随访过程中，卡维地洛组患者的1年生存率显著高于对照1 组（78.91%比65.63%，P=0.029）。

表2 两组患者食管胃底静脉曲张再出血情况比较［例（%），n=128］Tab.2 Comparison of esophageal variceal rebleeding between the two groups［case（%），n=128］

Kaplan Meier 生存曲线表明，卡维地洛组的死亡风险显著低于对照1组（Log rankP＜0.001），详见图1。在单因素分析中，卡维地洛的使用、年龄与死亡率显著相关。多因素分析结果显示，在调整年龄、性别、腹腔积液程度、肝硬化病因、血清白蛋白、血清肌酐、总胆红素后，卡维地洛组与对照1 组的死亡率仍有显著差异［HR=0.49，95%CI（0.35，0.69），P=0.001］，详见表3。

表3 卡维地洛组与对照1组患者生存风险影响因素分析Tab.3 Influencing factors of survival risk in the carvedilol group and the control 1 group

3 讨论

肝硬化的许多致命性并发症以门静脉高压为发病基础。当门静脉压力梯度（HVPG）≥12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，患者出现静脉曲张破裂出血、腹腔积液的风险明显增加，1年病死率超过10%。若HVPG 进一步升高，出现反复食管胃底静脉曲张出血或难治性腹腔积液时，无肝移植条件下，1年病死率可超过60%［6-7］。因此，静脉曲张出血的肝硬化患者通常予NSBB 治疗，以降低HVPG，从而降低静脉曲张再出血发生率。有研究表明，NSBB 可通过降低门静脉压力减少腹腔积液、降低肝肾综合征的发病风险［8］。MOOKERJEE 等［9］研究发现，NSBB 还可降低肠道通透性，降低细菌移位，从而降低自发性细菌性腹膜炎发生风险。

与传统的NSBB不同，除非选择性拮抗β1和β2受体外，卡维地洛还可作用于肾上腺素α1受体，促进一氧化氮（NO）释放，从而实现温和的扩血管效应。因其独特的药理学作用，理论上卡维地洛降HVPG的效力优于普萘洛尔或纳多洛尔等传统的NSBB。SINAGRA 等［10］研究证实，卡维地洛在降低HVPG和应答率方面均优于普萘洛尔，且不良反应未明显增加。进一步研究表明，部分对普萘洛尔治疗无应答的患者服用卡维地洛可产生应答。

卡维地洛及其他NSBB 治疗肝硬化腹腔积液的安全性一直存在争议。SERSTÉ 等［11］的研究提示，NSBB对伴腹腔积液肝硬化患者的血流动力学可能产生不利影响，会导致其生存率降低。此外，NSBB 治疗可能增加循环功能障碍风险［11-12］，其机制可能与该类药物抑制交感神经过度激活的心脏功能、降低心输出量，使肾脏血流灌注低于临界值，导致肾灌注不足，加重器官功能的损害有关［13］。1 项纳入3 项随机对照试验（RCT）和8 项观察性研究的系统性分析结果认为，NSBB 治疗不会增加肝硬化腹腔积液患者乃至难治性腹腔积液患者的死亡率［14］。近期，英国胃肠病学会联合英国肝脏研究协会发布肝硬化腹腔积液管理指南，明确指出不应将难治性腹腔积液列为NSBB的禁忌证［15］。

目前，RCT 采用随机、对照、盲法的原则平衡了试验组和对照组的混杂因素，被认为是临床研究中的“金标准”，证据等级最高。但其基于理想条件对特定人群进行干预，所得结果并不能很好地外推到真实世界，且在失代偿期肝硬化患者中采取随机对照研究也面临着许多困难。倾向性评分匹配法是运用倾向性评分值综合除研究因素外的其他协变量，可最大限度地消除组间差异，减少偏倚［16］。

本研究中采用PSM 方法，减少了混杂因素对卡维地洛组和对照1组生存结局的潜在影响，结果可体现在真实世界中。结果表明，卡维地洛用于肝硬化腹腔积液伴食管胃底静脉曲张出血，可显著降低患者的1年再出血率、总再出血率及全因死亡率，降低死亡风险。在调整年龄、性别、病因、腹腔积液严重程度、血清白蛋白、血清肌酐及总胆红素后，卡维地洛的优势仍然明显，可显著降低伴食管胃底静脉曲张出血肝硬化腹腔积液患者的死亡风险，证明卡维地洛是肝相关死亡的独立保护因素。该研究结果与SINHA 等［17］的研究结果基本一致。但卡维地洛的潜在作用机制尚不清楚，可能与降低HVPG 对腹腹腔积液相关并发症、细菌移位、抗炎和抗纤维化的长期影响相关［18］。

综上所述，卡维地洛能降低肝硬化腹腔积液伴食管胃底静脉曲张出血患者的静脉曲张再出血率，提高生存率，延长生存时间。