血清雄烯二酮浓度与高血压患病的关联性分析

班金豹，陶俞安，李鹏程，孙福强

1)郑州大学第一附属医院胸外科 郑州 450052 2)武汉市第八医院放射科 武汉 430034 3)郑州大学第一附属医院心内科 郑州 450052 4)郑州大学第一附属医院心外科 郑州 450052

长期以来，高血压一直是中国乃至世界范围内重要的公共卫生问题[1-2]。《中国营养与健康调查》显示，2008年中国成年人高血压患病率为18.8%，2014年上升到29.6%[3-4]。2014至2017年基于人群的筛查结果[5]显示，中国成年人高血压患病率高达44.7%。

雄激素是由肾上腺皮质与睾丸间质细胞合成与分泌的一种类固醇激素，具有促进蛋白质合成、预防骨质疏松、调节免疫功能的作用。雄激素主要包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮等，其中睾酮生物活性最强，其次是雄烯二酮。研究[6]显示雄激素替代疗法可以降低高血压大鼠的血压。基于人群的流行病学资料显示较低的睾酮水平与男性高血压患病风险增加有关[7-9]，高水平睾酮与女性高血压患病率增加有关[10-11]。上述研究表明雄激素与高血压之间的关联可能存在性别差异。此外，雄激素与高血压的关联结果存在不一致的现象，且多数研究关注于睾酮与高血压的关联，涉及雄烯二酮的研究较少。本研究采用病例对照的研究设计，探讨了血清雄烯二酮浓度与高血压之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象按照非匹配病例对照研究的公式进行样本量估算：通过查阅相关文献，男性中低雄激素率为18%，女性为30%，预期低雄激素的比值比为1.6，按α=0.05、β=0.10，计算的样本量为男性296例，女性191例。考虑病例缺失或脱落等因素，最终确定纳入男性高血压患者300名，对照300名；女性高血压患者200名，对照200名。

以2015年6月至2018年7月郑州大学第一附属医院门诊及住院部的500名高血压患者作为病例组，同期接受健康体检的500名血压正常者作为对照。收集研究对象的基本情况、生活方式、疾病史等一般人口学信息，以及人体测量指标和血生化指标。本研究获得研究对象的知情同意。

1.2 研究对象一般信息的采集采用问卷调查收集研究对象的一般信息。文化程度分为文盲、小学、初中及以上。人均月收入按>500、500～、≥1 000元划分。婚姻状况分为结婚/同居、丧偶/单身/离婚/分居两类。吸烟状况分为现在吸烟、从未吸烟/戒烟,其中现在吸烟指1支/d以上且持续1 a以上。饮酒状态分为现在饮酒、从未饮酒/戒酒，其中现在饮酒指白酒饮用量≥100 g/次且≥1次/月。根据国际体力活动问卷[12]，体力活动分为低、中、高度。高血压家族史定义为研究对象的父母或兄弟姐妹患有高血压。

1.3 人体测量研究对象入院时完成人体测量。使用卷尺测量光脚时身高和不着衣时平脐的腰围，精度为1 mm。使用体重计测量内衣状态下净体重，精度为0.2 kg。住院次日9：00、12:00及15：00，采用电子血压计测量静息血压3次，取平均值。

1.4 高血压的定义参照《中国高血压防治指南(2005年修订版)》，满足下述任一条件为高血压：①收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。②舒张压≥90 mmHg。③经医师诊断为高血压且最近2周服药治疗。

1.5 生化指标的检测在研究对象空腹至少8 h后抽取静脉血离心分装,于-80 ℃保存待测。使用全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。采用放射免疫法检测血清雄烯二酮浓度，试剂盒购自江苏泽成生物技术公司。

1.6 统计学处理应用SPSS 21.0和SAS 9.1完成数据分析。采用χ2检验或精确概率法比较高血压组和对照组吸烟情况、饮酒情况、体力活动、人均月收入、婚姻状况、文化程度、高血压家族史，采用两独立样本t检验比较两组年龄、BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血清雄烯二酮浓度。采用Logistic回归分析血清雄烯二酮浓度与高血压的关联。采用限制性立方样条图描述血清雄烯二酮浓度与高血压患病风险的剂量反应关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征见表1。从表1可知，与对照相比，男性高血压患者年龄、BMI、TG较高，HDL-C较低，有高血压家族史者比例较高，现在吸烟、饮酒及结婚/同居者的比例较低(P<0.05)；女性高血压患者年龄、BMI、FPG、TC、TG、LDL-C较高，结婚/同居者的比例较低，文盲比例较高，有高血压家族史者比例较高(P<0.05)。男性和女性高血压患者血清雄烯二酮浓度均低于对照(P<0.05)。

表1 研究对象的基本特征

2.2 血清雄烯二酮浓度与高血压患病的关联性分析分别将血清雄烯二酮浓度以连续变量和等级变量(按三分位数分为高、中、低3个水平，以低水平作为参照)纳入Logistic回归模型，分析血清雄烯二酮浓度与高血压患病(1=患高血压，0=未患)的关联。模型1：未调整；模型2：调整年龄、吸烟情况、饮酒情况、体力活动、人均月收入、婚姻状况、文化程度、高血压家族史、BMI；模型3：在模型2的基础上，进一步调整FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C。结果(表2)显示：随血清雄烯二酮浓度的升高，男性高血压患病风险逐渐降低。

表2 血清雄烯二酮浓度与高血压患病的关联性分析

2.3 血清雄烯二酮浓度与高血压患病关联性的剂量反应关系分析根据血清雄烯二酮浓度的分布与模型拟合的参数，男性以0.64 μg/L、女性以0.48 μg/L作为参照点，以四分位数作为节点，绘制限制性立方样条图。

模型1：未调整；模型2：调整年龄、吸烟情况、饮酒情况、体力活动、人均月收入、婚姻状况、文化程度、高血压家族史、BMI；模型3：在模型2基础上，调整FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C

模型1：未调整；模型2：调整年龄、吸烟情况、饮酒情况、体力活动、人均月收入、婚姻状况、文化程度、高血压家族史、BMI；模型3：在模型2的基础上，进一步调整FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C。结果(图1)显示，在调整相关变量后，当血清雄烯二酮浓度高于0.90 μg/L时，男性高血压患病风险随血清雄烯二酮浓度的升高而降低，两者间呈非线性剂量反应关系；当血清雄烯二酮浓度在0.80～1.53 μg/L时，女性高血压患病风险随血清雄烯二酮浓度的升高而微弱降低。

图1 男性(上)和女性(下)血清雄烯二酮浓度与高血压患病风险的剂量反应关系(限制性立方样条图)

3 讨论

本研究分别在男性和女性中探讨了血清雄烯二酮浓度与高血压病患病风险之间的关联。结果显示，在调整相关协变量后，高水平血清雄烯二酮与高血压患病风险降低相关。限制性立方样条图显示，在男性中，当血清雄烯二酮浓度高于0.90 μg/L时，随着雄烯二酮浓度的升高，高血压患病风险逐渐降低，两者间呈非线性剂量反应关系；在女性中，当血清雄烯二酮浓度在0.80～1.53 μg/L时，血清雄烯二酮水平升高对高血压存在微弱的保护作用。

一项针对253名男性的研究[7]表明，游离睾酮和生物可利用睾酮与高血压患病风险呈负相关；一项基于人群的队列研究发现，低水平睾酮与男性高血压患病风险增加有关；另一项研究[9]也发现了类似的联系；这表明低水平睾酮是高血压的危险因素。本研究发现，睾酮前体物质雄烯二酮血清浓度升高与高血压患病风险降低有关，与睾酮作用方向一致。但是，对中年男性进行的一项为期13 a的跟踪研究[8]认为，雄激素水平与血压之间没有联系。研究结果的差异可能与研究设计、样本量、研究人群的特征、调整的协变量或激素的测量方法有关。此外，在女性中，我们发现血清雄烯二酮水平与高血压患病风险负相关，而之前的一项研究[11]认为女性雄烯二酮水平与血压正相关。另一项研究[13]发现总睾酮浓度与血压之间存在正相关关系。一项针对围绝经期女性高血压患者的研究[14]结果表明，游离睾酮浓度与代谢综合征有关，但与血压无关。因此，雄激素水平与高血压的关系需要进一步的研究来明确。

血清雄激素浓度与高血压进展之间的确切生物学机制尚不清楚。研究[15-16]表明，睾酮或5a-二氢睾酮对血管平滑肌和非血管平滑肌有舒张作用。其次，雄激素受体广泛表达于内皮细胞和血管平滑肌细胞，因此可能会对血管产生影响[17]。

本研究采用病例对照的研究设计，探讨了血清雄烯二酮浓度与高血压患病的关系，研究结果显示在男性和女性中，高水平血清雄烯二酮与高血压患病风险降低相关。但本研究具有一定的局限性：①本研究为病例对照研究，二者的因果关系还需要进一步证实。②由于人体内雄烯二酮的分泌具有较强的生物节律性，因此仅使用一个时间点的测值可能会对分析结果产生影响。③本研究纳入的研究对象来自医院，可能存在入院偏倚。④高血压的发生是多种因素作用的结果，本研究仅考虑血清雄烯二酮浓度的影响，具有一定的局限性。

综上所述，高水平血清雄烯二酮与高血压患病风险降低有关，在男性中，随着雄烯二酮浓度的升高，其高血压患病风险逐渐降低，两者间呈非线性剂量反应关系。