食管癌高发区无症状居民食管癌前病变36 a(1986-2021)随访转归

赵学科，徐瑞华，雷玲玲，李志强，丰善良，魏梦霞，范宗民，宋 昕，韩雪娜，陈红梅，王 伟，孟超龙，郝晓兰，裘宋良，王立东

1)郑州大学第一附属医院省部共建食管癌防治国家重点实验室 郑州 450052 2)辉县市第三人民医院胃镜室 河南辉县 453621 3)辉县市孟庄镇郑屯村卫生室 河南辉县 453621

2020年全世界新发食管癌60.4万例，近一半发生在中国[1]。显著的地域性分布差异是我国食管癌突出的流行病学特征之一[2]。食管胃镜筛查仍是现阶段我国食管癌防控、早期发现的重要手段和措施。由于缺乏对食管癌高危人群的精准判定，只能采用拉网式普查，这种方式存在大量的重复检查、陪伴检查，造成医疗资源极大的浪费，很难在大规模人群中推广普及[3]。了解癌前病变转归可为提高早期食管癌检出率、降低食管癌病死率提供重要参考。食管癌前病变有食管上皮基底细胞过度增生(basal cell hyperplasia,BCH)、不典型增生(dysplasia,DYS)及原位癌[4-5]。目前，组织病理学诊断仍是癌前病变判断的金标准。癌前病变的转归需要长期随访才能获得准确的结果。因人群研究研究对象流动性较大，不可预测性结局频发，因此对一组固定人群的追踪时间很难超过20 a，也就很难全面调查清楚一组固定人群癌前病变的终末结局[6-8]。本研究通过对我国食管癌高发区河南省辉县市孟庄镇某村庄30岁及以上的无症状居民行胃镜和食管黏膜组织活检并进行36 a持续性随访，全面记录食管上皮各级癌前病变的转归，以期为食管癌高危人群筛选和界定提供重要的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象1986年5-6月份，对我国食管癌高发区河南省辉县市孟庄镇某村庄30岁及以上的无症状居民进行胃镜、食管黏膜活检病理学检查。排除标准：①有食管癌既往史。②有其他重大疾病或因身体其他原因无法接受胃镜检查。③拒绝胃镜检查或不愿签署书面知情同意书。

1.2 胃镜检查及病理诊断常规在受检者食管中段(距门齿30～32 cm)与食管下段(齿状线以上2～3 cm)各取黏膜组织1～2块，于肉眼可见或疑似病变处取材。活检组织经中性福尔马林固定、石蜡包埋、切片、HE染色，镜下观察。经两位经验丰富的病理医师一致认同的结果为最终病理诊断；病理诊断标准参考文献[9-10]，分为正常食管黏膜(NOR)、BCH、DYS和原位癌。

1.3 追踪随访记录受检者详细个人信息，包括姓名、性别、年龄、家庭住址、联系人及联系方式；同时记录受检者的肿瘤家族史(直系亲属三代内有两位及以上恶性肿瘤者)、吸烟史、饮酒史、身高、体重和血压等。每年一次到村庄对受检者进行入户调查，在村卫生室医师帮助下，对受检者的身体状况、所患疾病和发病时间等做详细记录，并根据确诊和治疗时间到治疗医院进行核查、确认。末次随访时间为2021年6月30日。

1.4 统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析。不同临床特征人群食管癌前病变检出情况、转归结局的比较采用χ2检验，不同癌前病变类型发展为食管癌间隔时间的比较采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究队列的基本信息1986年胃镜检查并取食管黏膜组织活检814人，现场发现早期食管癌4例，因外伤、煤气中毒、自杀、迁居外地等非疾病致死性死亡和失联共14人，考虑到在去世或失联之前未发生消化道肿瘤或其他肿瘤，无法确定该14人最终消化道肿瘤和其他肿瘤的发病情况，因此未纳入最终分析。最终有效随访796人，其中男396人，女400人，男女比例0.99∶1；男性年龄30～69岁(中位年龄39岁)，女性年龄30～71岁(中位年龄39岁)；NOR 442人(55.5%)，BCH 281人(35.3%)，DYS 73人(9.2%)，未检出原位癌。不同临床特征人群癌前病变检出情况见表1。

表1 不同临床特征人群食管癌前病变检出情况 例(%)

2.2 研究队列的肿瘤构成谱经过36 a的连续性随访，共发生恶性肿瘤112例，恶性肿瘤构成谱见图1，其中食管癌75例(占67.0%)，其他消化系统恶性肿瘤(包括贲门癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌)20例(占17.9%)。75例食管癌中，男47例，女28例，男女比例为1.7∶1。

图1 食管癌高发区无症状居民36 a(1986-2021)随访恶性肿瘤构成谱

2.3 不同临床特征人群食管癌转归情况的比较见表2。DYS发展为食管癌的风险大于NOR和BCH(P<0.05)，BCH与NOR人群癌变率差异无统计学意义(P>0.05)。男性、肿瘤家族史阳性人群食管癌发生风险更大。

表2 不同临床特征人群食管癌转归情况的比较 例(%)

2.4 不同病变类型发展为食管癌间隔时间的比较NOR、BCH和DYS发展为食管癌间隔时间的中位数(P25，P75)分别为22.00(3.50,27.00)、11.00(6.00,24.25)和5.50(3.00,12.00) a,差异有统计学意义(H=8.409,P=0.015)。

3 讨论

本研究对我国食管癌高发区无症状居民进行了长达36 a的连续性随访，分析不同癌前病变最终发展为食管癌的趋势。

改革开放40余年，我国经济水平和人民生活水平得到了极大的改善和提高，营养元素缺乏、不良生活习惯等诸多食管癌高危环境因素[11-13]得到了根本性的改善和转变。然而，本研究结果显示，该食管癌高发区无症状居民36 a来食管癌患病率高达9.4%，包括食管癌、胃癌、贲门癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌在内的消化系统恶性肿瘤患病率更是高达84.9%；提示食管癌的发生除了受外部环境因素影响外，同样受遗传背景影响[11,14]，同时对于食管癌高发区无症状居民其他消化系统恶性肿瘤的发生也应该高度警惕。

食管黏膜癌变发生具有明显的双向不稳定性[15]，即一部分癌前病变可以继续发展为癌，一部分病变能够保持长期稳定而不再恶化，还有一部分病变可反向发展至恢复正常状态。本研究结果显示，该食管癌高发区30岁及以上无症状居民DYS发展成食管癌的风险是NOR的6倍以上，是非常明确的最严重的食管癌前病变；但还是有2/3的DYS最终未发展为癌。研究结果说明单纯依据病理形态学的改变无法精准预判其转归，因此，阐明食管癌变机制，甄别食管癌变关键分子，研发食管癌高危人群筛查和早期发现的液体活检指标，是确定食管癌高危人群和精准预测，从而降低食管癌发病率和死亡率的根本途径。

本研究结果显示，NOR、BCH和DYS发展为食管癌间隔时间的中位数分别为22.00、11.00和5.50 a。该数据为食管癌变生物学进程中的重要数据，为不同活检病理结果个体复查时间间隔提供了重要参考。胃镜筛查工作中短期内大量重复性检查对个体并无益处，避免这些检查可减少医疗资源的浪费。本研究结果还显示，男性、肿瘤家族史阳性是食管癌发生的高危因素，尤其是具有家族史的无症状人群，更应该积极主动地定期进行胃镜和活检病理检查。

综上，本研究不仅真实反映了我国目前食管癌发病情况，也为整体了解食管癌高发区无症状居民终末患病情况提供了重要参考，为该地区医疗政策的制定提供了重要数据。