肾衰宁颗粒联合西医疗法治疗糖尿病肾脏病的有效性及安全性的meta 分析

黄守玉，张 宁，方 婷，杨荣禄

（1. 中国中医科学院望京医院肾病内分泌科，北京 100102；2. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700；3. 北京中医药大学研究生院，北京 100029）

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要的微血管并发症之一，糖尿病死亡患者中10%是肾脏病变所致。其临床表现为高血糖、肾小球滤过率下降以及蛋白尿。病理上以肾小球硬化、基底膜、细胞外基质形成并有蛋白质积累、足细胞丧失、肾小管间质纤维化为特征。随着糖尿病患病率日益增高，DKD 的发病率也呈逐年上升趋势。DKD 患者常存在复杂的代谢紊乱，更易发展到终末期肾病［1，2］。针对DKD，西医尚无有效疗法，目前多以控制血糖和血压、限制蛋白质摄入等对症治疗为主［3］，治疗效果不尽理想，且易导致药物依赖性［4，5］。中西医结合治疗DKD 具有显著的特色和优势，能有效缓解临床症状，延缓疾病的进展。

从中医角度来说，DKD 并没有明确的中医病名，但依据临床表现，可归属于“肾消”、“膏淋”、“虚劳”、“水肿”、“关格”等范畴。为了统一病名，现代中医将其归纳为“消渴肾病”。大多数医学家认为此病本质属本虚标实，病机关键为脾肾亏虚兼夹湿浊、瘀血等邪实［6］。临床已有多项关于肾衰宁颗粒联合西医疗法治疗DKD 的临床试验，为进一步验证此项研究的有效性及安全性，本文运用meta 分析的方法对其进行系统评价，以便为日后临床治疗提供更有效、有价值的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）公开发表的肾衰宁颗粒治疗DKD 的随机对照试验；（2）所有研究对象均明确诊断为DKD；（3）对照组予以单纯西医疗法，而试验组则在此基础上联用肾衰宁颗粒。

1.1.2 排除标准 （1）文章基本信息不全，比如数据不完整、不可获取全文等；（2）动物实验；（3）所用肾衰宁非颗粒剂型；（4）肾衰宁颗粒未作为试验组而是对照组进行研究。

1.1.3 结局指标 有效性结局指标包括总有效率、尿白蛋白排泄率（UAER）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）；安全性结局指标包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、不良反应。

1.2 文献检索方法

计算机检索CNKI、WanFang Data、VIP、CB M、TheCochrane、Embase、PubMed 等数据库，检索所有关于肾衰宁颗粒治疗糖尿病肾脏病对照试验。检索时限均从建库至2020 年5 月。中文以“肾衰宁颗粒”、“肾衰宁”及“糖尿病肾病”、“糖尿病肾脏病”为检索词，英文以“Shenshuaining granule”、“Shenshuaining”、“Shenshuaining particle”、“diabetic nephrnpathy”、“DN”、“diabetic kidney disease”及“DKD”为检索词。以主题词与自由词相结合的方式进行检索。

1.3 文献筛选与数据提取

由两名研究员按照纳入与排除标准独立筛选文献，依照数据提取表所需内容独自提取数据，最后互相核对。若有分歧，共同商讨解决或咨询第三方协助判断。数据提取表的内容包括以下方面：（1）所纳入文献的第一作者及发表年份；（2）试验组及对照组的研究人数、男女比例及平均年龄；（3）干预措施；（4）疗程；（5）结局指标。

1.4 纳入文献的质量评价

根据Cochrane 偏倚风险评估工具进行纳入文献的质量评价，主要包含以下几个方面：（1）随机序列的产生；（2）分配方案隐藏情况；（3）盲法的使用情况，包括对受试者、研究者及研究结果的评价者是否施盲；（4）结局数据是否完整；（5）是否选择性报告；（6）是否有其他偏倚来源。如有分歧，则咨询第三方协助解决。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）为效应量，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）为效应量，计量单位不同时采用标准化均数差（standardized mean defference，SMD）表示。各效应量均给出其点估计值和95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究的组间异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α＝0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间异质性无统计学意义（I2≤50%，P＞0.05），则采用固定效应模型进行meta分析；若各研究结果间存在统计学意义上的异质性（I2＞50%，P＜0.05），则采用随机效应模型进行meta 分析。较高的临床异质性应采用亚组分析或敏感性分析等方法进一步分析异质性来源，或进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程

经初步检索，共检索1 483 篇文献，CNKI 299篇，VIP 218 篇，CBM 278 篇及WanFang Data 688篇，均为中文文献，未检索到英文相关文献。去掉重复文献后，共计579 篇，再通过阅读摘要及全文，根据纳排标准进行二次筛选，最终共纳入9 篇文献。具体见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征表Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的9 项研究中均提及随机分组，其中3 项研究［7-9］未给出具体随机分配方法，6 项研究［10-15］按照随机数字表法分组；9 项研究均未提及方案随机隐藏、对研究者或受试者施盲及研究结局的盲法评价；所纳入文献结局指标数据报道完整，未出现选择性报告结果，见图2。

图2 纳入研究的质量评价Fig 2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率的比较 共有7 项研究［7-10，12，13，15］报道了患者总有效率情况，共678 例患者。其中周攀等［15］的研究分为DKD 早期组、临床肾病期肾功能正常组、临床肾病期肾功能不全组3 组。异质性检验I2＝0%，故采用固定效应模型分析，结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异具有统计学意义［RR＝1.26，95%CI（1.17，1.37），P＜0.000 01］。见图3。

图3 总有效率森林图Fig 3 Forest map of total effective rate

2.4.2 UAER 的比较 共有5 项研究［7，9，10，12，13］报道了患者UAER 情况，共352 例患者。异质性检验I2＝97%，通过敏感性分析及疗程、年龄、对照干预药物的亚组分析异质性未能消除，故采用随机效应模型分析。结果显示，试验组降低UAER 优于对照组，差异具有统计学意义［SMD＝－4.21，95%CI（－6.23，－2.19），P＜0.000 1］。见图4。

图4 UAER 森林图Fig 4 UAER forest map

2.4.3 BUN 的比较 共有9 项研究［7-15］报道了患者的BUN 情况，共892 例患者。其中周攀、李白云［11，15］的研究分为DKD 早期组、临床肾病期肾功能正常组、临床肾病期肾功能不全组3 组。异质性检验I2＝97%，通过敏感性分析及疗程、年龄、对照干预药物的亚组分析异质性未能消除，故采用随机效应模型分析。结果显示，试验组降低BUN 优于对照组，差异具有统计学意义［MD＝－1.65，95%CI（－2.53，－0.77），P＝0.000 2］。见图5。

图5 BUN 森林图Fig 5 BUN forest map

2.4.4 Cys-C 的比较 共有4 项研究［7，9，10，12］报道了Cys-C，共274 例患者。异质性检验I2＝91%，通过敏感性分析及疗程、年龄、对照干预药物的亚组分析异质性未能消除，故采用随机效应模型meta 分析。结果显示，试验组降低Cys-C 明显优于对照组，差异具有统计学意义［MD＝－1.34，95%CI（－2.08，－0.60），P＝0.000 4］。见图6。

图6 Cys-C 森林图Fig 6 Cys-C forest map

2.4.5 Scr 的比较 共有5 项研究［7，8，11，14，15］报道了患者Scr 情况，共650 例患者。其中周攀、李百云［11，15］的研究分为DKD 早期组、临床肾病期肾功能正常组、临床肾病期肾功能不全组3 组。异质性检验I2＝95%，通过敏感性分析及疗程、年龄、对照干预药物的亚组分析异质性未能消除，故采用随机效应模型进行meta 分析。结果显示，试验组降低Scr 明显优于对照组，差异具有统计学意义［MD＝－21.50，95%CI（－28.49，－14.50），P＜0.000 01］。见图7。

图7 Scr 森林图Fig 7 Scr forest map

2.4.6 FBG 的比较 共有6 项研究［7，8，10，12-14］报道了患者FBG 情况，共486 例患者。异质性检验I2＝93%，各研究结果间具有异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，试验组在降低FBG 方面与对照组无明显差异［MD＝－ 0.46，95%CI（－ 1.18，0.27），P＝0.22］。见图8。

图8 FBG 森林图Fig 8 FBG forest map

2.4.7 不良反应的比较 共有6 项研究［7，8，10，13-15］报道了不良反应（共27 例，其中试验组12 例，对照组15 例），其中4 项研究［7，8，13，14］报告了不良反应的类型和例数，有2 项研究报告［10，15］了不良反应的类型，但未报告例数，共有3 项研究［9，11，12］未提及不良反应。所报告不良反应类型多为胃肠道反应（共10 例，其中试验组6 例，对照组4 例）如腹泻、恶心、呕吐，及头晕头痛（共7 例，其中试验组2 例，对照组5 例）、低血糖（共6 例，其中试验组3 例，对照组3 例），少见有肝功能异常（共3 例，其中试验组1 例，对照组2 例）和血压波动（仅对照组有1 例）。各研究间无统计学异质性（I2＝0%），采用固定效应模型进行meta 分析，结果显示，两组不良反应发生率无明显差异［RR＝0.80，95%CI（0.39，1.66），P＝0.55］。见图9。

图9 不良反应发生率森林图Fig 9 Forest map of side effects

3 讨论

目前DKD 发病机制尚未完全明确，有研究认为与血流动力学改变、代谢紊乱、炎症反应、自噬、细胞因子、氧化应激以及遗传因素等密切相关［16］。肾衰宁具有益气健脾、活血化瘀、通腑泄浊的功效，成分包括丹参、大黄、半夏、茯苓、牛膝、太子参、黄连、红花、陈皮、甘草［11］。现代药理学研究发现，其成分之一的大黄不仅能够抑制高代谢及肾脏代偿性肥大，促进机体排泄，而且能抑制蛋白质分解，促进其大量合成，从而改善氮质血症［12，17］。此外，范例等［18］的研究发现肾衰宁能改善血流量，促进毒素排出体外，减弱肾脏高代谢状态，对肾功能具有保护作用。姜莉莉等［19］的研究显示肾衰宁颗粒能抑制NF-κB 表达，激活PPAR-γ 表达，改善肾小球和毛细血管结构，保护肾功能。

本次meta 分析结果显示，相比于对照组，试验组的总有效率显著提高，BUN、Scr、Cys-C 及UAER进一步降低，临床疗效更佳。有研究显示，为了有效地反映患者的肾损害情况，联合应用BUN、Scr 及Cys-C 是一个较好的方法［20］，且Cys-C 相较BUN 和Scr，不会受到饮食、运动等其他因素的影响，具有良好的敏感度，能更准确地评估肾小球的功能［21］。经过分析，试验组降低BUN、Scr 及Cys-C 的效果更显著，表明肾衰宁对促进肌酐排泄、改善氮质血症、提高肾小球滤过率及减轻DKD 患者肾功能损伤方面具有良好效果。UAER 与肾损害程度呈正相关［22］，根据UAER 的meta 分析结果，提示患者的肾功能能够通过联用肾衰宁得到有效改善。本meta分析所纳入的研究联用的西医疗法不一致，也反映出肾衰宁颗粒能与多种西药协同运用发挥保护肾脏的功能。FBG 为血糖控制水平的重要研究指标，分析发现，在降低FBG 方面，两组结果没有明显差异。提示肾衰宁颗粒虽对降低患者血糖，改善血糖水平的效果不明显，但与相关西医疗法联用亦不会削弱降糖水平。且在不良反应方面两组无明显差异，提示应用肾衰宁治疗DKD 具有安全性。囿于纳入文献质量和数量的限制，上述问题仍待更多高质量临床试验进行证明。

本次meta 分析存在以下不足之处：（1）纳入文献数量较少，且研究皆为小样本。（2）部分研究对随机序列的产生、分配隐藏及盲法描述不清楚，可能存在偏倚风险。（3）所纳入的9 项研究，有1 项研究［7］根据2007 年中华中医药学会肾病分会《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》的DKD 诊断标准；1 项研究［10］根据人民卫生出版社2008 年第3 版《肾脏病学》的DKD 诊断标准；1 项研究［11］根据2007 年《美国糖尿病及慢性肾病临床实践指南》的DKD 诊断标准；1 项研究［15］根据人民卫生出版社2010 年第2 版《糖尿病肾病一内分泌学》的DKD 诊断标准；其余研究未提及具体的诊断标准。2 项研究［8，10］所纳入的患者参照Mogensen 分期法属于DKD 三期，2 项研究［11，15］依据人民卫生出版社2010 年第2 版《糖尿病肾病一内分泌学》中DKD 分期标准将所纳入患者分为3 组，其余研究未提及具体分期。考虑所纳入研究对于DKD 诊断及分期参考标准不一，也可能是造成部分结局指标异质性较高的原因。（4）所纳入的研究疗程均未超过3 个月，缺少长期随访，因此还不能证实肾衰宁颗粒联合西医疗法的治法对DKD 患者的远期疗效。

综上，相较于常规西医疗法，联合肾衰宁颗粒治疗DKD 效果更好。当下，DKD 全球患病率呈上升趋势，目前已成为威胁人类寿命的严重疾病［23］，如何将中医药有效地运用于临床中，寻找更为积极的治疗方法，仍是今后研究的重点。

作者贡献度说明：

黄守玉：文章撰写者、筛选文献、提取数据；张宁：指导老师，提供修改意见；方婷：筛选文献、提取数据；杨荣禄：在筛选文献、提取数据等出现争议时，作为第三方协助解决问题。