利奈唑胺致血小板减少病例报告1例*

龙小康，彭 馨，徐幸民，宋 奎，郑云飞，陈 超，黎 敏

(1.湘西土家族苗族自治州人民医院，湖南 吉首 416000；2.吉首大学医学院，湖南 吉首 416000)

利奈唑胺(linezolid，LZD)是全球第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，作为一种细菌蛋白质合成抑制剂，其不影响肽基转移酶活性，只作用于细菌50S核糖体亚单位，阻止形成70S始动复合物.这种独特的作用部位和作用方式，使得利奈唑胺在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，不易与其他抑制蛋白合成抗菌药产生交叉耐药性，同时在体外也不易诱导细菌产生耐药性.利奈唑胺相比于糖肽类抗生素，耐受性显著提高，尤其是对于肝肾功能不全者，利奈唑胺在其组织体液中分布更广泛、浓度更高，老年人药物代谢无明显变化，故老年人无需调整剂量[1].独特的优势使得利奈唑胺被广泛应用于临床严重感染患者的疾病治疗，尤其是肝肾功能不全者及老年患者.近年来，利奈唑胺诱导血小板减少症(linezolid-induced thrombocytopenia，LIT)的相关报道越来越多[2-5].本研究通过分析1例糖尿病足患者采用利奈唑胺治疗引起血小板减少的病例报告，介绍LIT的发生率及发生机制、危险因素及防治措施，探讨在临床治疗中如何更加安全合理地使用利奈唑胺.

1 病例概况

患者，男，78岁，因“口干、多饮、多尿20余年，右足截肢术后纳差、呕吐5天”于2022年4月16日入院.患者1月前在全麻下行扩创截肢术，5天前在腰麻硬膜外阻滞下行右小腿清创截肢术，术后医师对其予以利奈唑胺0.6 g ivgtt Q12 h抗感染及其他对症治疗.术后患者出现纳差、厌食、恶心、呕吐，转入我院继续治疗，门诊以“糖尿病足并感染，右小腿截肢术后”收入内分泌科.患者的入院体查结果显示：T 36.5 ℃，P 82次/分，R 20次/分，BP 140/88 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)，贫血貌，右小腿及左足见纱布敷料包扎，纱布敷料干洁，未见渗血渗液及脓性分泌物渗出.患者既往有高血压病史30余年，血压控制良好；有冠心病史20余年，长期服用速效救心丸、复方丹参片治疗；有肺结核病史，自诉已治愈；有痛风病史20余年，长期间断注射激素治疗.

患者入院后完善相关检查，其肝功能、心功能、降钙素原及粪沉渣无特殊异常，血常规：WBC 15.9×109/L，N% 85.9，PLT 132×109/L，HGB 97 g/L；尿沉渣：尿蛋白1+，隐血1+；肾功能：CREA 323.8 μmol/L；甲状腺功能T3 2.44 pmol/L；随机血糖11.02 mmol/L；糖化血红蛋白6.4%；肺部CT：支气管疾患并肺部感染，肺结核待排.医生对其给予利奈唑胺0.6 g ivgtt Q12 h抗感染、护胃、护肾、降压、调脂、激素替代及补液治疗.入院第6天，患者无恶心、呕吐症状，精神、食纳情况较入院前稍改善.右小腿及左足伤口未见渗血、渗液及脓性分泌物渗出.复查结果显示，血常规：N% 84.8，PLT 93×109/L；肾功能：CREA 188 μmol/L；降钙素原、肝功能及痰抗酸镜检无异常.入院第8天，患者自诉无特殊不适，其血常规指标：N% 85.2，PLT 81×109/L，HGB 78 g/L；生化指标：总蛋白49.5 g/L，CREA 181.3 μmol/L，血糖14.71 mmol/L.入院第12天，患者自诉食欲欠佳，进食后感恶心、干呕，复查结果显示，血常规：N% 86，PLT 70×109/L，HGB 79 g/L.患者入院后其血小板持续下降，临床药师考虑可能为药物引起，建议停用利奈唑胺，换用头孢曲松2.0 g ivgtt Qd抗感染治疗，医师采纳.入院第15天，患者自诉仍食欲欠佳，进食后感恶心，医师为患者加用促进胃肠动力及营养神经治疗.复查结果显示，血常规：N% 83.6，PLT 84×109/L，HGB 82 g/L.入院第16天，患者自诉恶心、呕吐症状未见明显好转，其血常规：PLT 90×109/L，HGB 82 g/L.患者要求出院，医师给予办理出院.

2 讨论

2.1 关联性评价

目前不良反应因果关系评价方法众多，大致可分为标准化算法、专家判断法、贝叶斯法.我国国家药品不良反应监测中心参照专家判断法中UMC评定法(简称卫生部评定法)，根据时间性、一致性、发生强度、特异性将可疑不良反应的因果关系分成6级，包括肯定有关、很可能有关、可能有关、无关、待评价和无法评价[6]，具体评价标准见表1.本病例中，该患者入院时血小板在正常范围内，用药后出现血小板减少情况，具有时间相关性；血小板减少是利奈唑胺说明书中提及的不良反应，也是以往文献中常报道的不良反应，具有一致性；患者入院后，感染控制良好，可排除由感染引起的骨髓抑制；此外，回顾分析住院期间患者使用的所有药物，无明显可引起血小板减少的药物，因而具有特异质.因患者要求出院，医师无法继续检测其血小板数量，但可发现，停药后的几天内患者血小板数量在上升.根据上诉条件结合UMC评定法判定规则，将本病例中患者使用利奈唑胺与其血小板减少的因果关系等级评定为很可能.

表1 UMC评定法

2.2 LIT的发生率及发生机制

在利奈唑胺的III期临床试验中，利奈唑胺导致血小板减少症的发生率为2.4%(0.3%～10%)[2].上市后监测发现，患者血小板发生率(1.5%～32%)高于III期临床试验[7-10].其原因是，利奈唑胺通常用于治疗患有严重基础疾病的重症患者，而且使用利奈唑胺治疗时间较长，而III期试验中此类患者占比不高，治疗的持续时间小于14天[2].此外，由于利奈唑胺致患者发生血小板减少症的判定标准不同，且各项研究的纳入标准与排除标准差异较大，因而各研究结果中血小板减少症发生率差异很大(2.4%～78.6%)[8,11].

目前，利奈唑胺引起血小板减少的作用机制尚未完全探明.当前普遍认可的是通过骨髓抑制，或通过免疫介导机制导致血小板减少[3].免疫介导的血小板减少通常在治疗后7～14 d内发生，停药后4～8 d内恢复正常；而非免疫介导的血小板减少通常不会在用药后0～10 d内发生，而是在2～3周逐渐发展，停药后需要更长的恢复时间[12].有研究显示，临床医师在使用利奈唑胺的过程中，通过检查患者血涂片，医师发现患者出现造血障碍[13]、红细胞发育不全[14]及可逆性单纯红细胞再生障碍[15]，由此证实了骨髓抑制的机制.也有研究发现，LIT患者进行骨髓活检后，检出了充足、正常的巨核细胞，医师给予患者免疫球蛋白治疗后，患者血小板计数下降速度减缓[16]，同时对患者血清进行药物诱导的抗体测试，鉴定出针对血小板膜糖蛋白Ib/IX、IIb/IIIa的特异性抗体[17]，提示LIT的发生机制为免疫介导.因此，在临床使用过程中，利奈唑胺致血小板减少症是由同一机制引起，还是多种机制并存仍有待进一步研究.本病例中，患者未进行骨髓病理及免疫相关检验，无法确认是何种机制导致血小板减少，但患者服用利奈唑胺后第6天出现血小板减少，停药3天后血小板数量开始上升，推测本研究中LIT的发生机制可能为免疫介导.

2.3 LIT的危险因素

用药时间长、肾功能不全、基线时血小板计数低是LIT的独立危险因素，其他因素包括低体重、低蛋白血症、高龄、以及合并使用其他导致血小板减少症的药物[12,18-19].用药时间长及肾功能不全是文献报道较多的危险因素.患者用药时间大于2周，其血小板计数减少的发生率将明显增加[20]，风险增加4倍[21]，其中LIT发生在8～14 d之间的比例高达51.52%[22].利奈唑胺说明书指出肾功能不全患者无需调整用药剂量，但是接受标准剂量利奈唑胺(600 mg Q12 h)的肾功能受损患者更容易出现血小板减少的状况[23]，肌酐清除率低于30 mL/min的患者中LIT的发生率约为60%[24].最近更新的《热病》(第50版)对利奈唑胺的给药剂量提出了新的建议：对于肌酐清除率低于60 mL/min的患者，可考虑使用300 mg Q12 h的治疗方案.本研究中，患者入院时肾功能不全(Ccr 11.75 mL/min)、血小板计数为正常低值(132×109/L)，长时间用药(17天)，与前人报道中所提及的危险因素基本一致.

2.4 LIT的防治措施

综合考虑上述危险因素与发生机制，避免长疗程用药(超过2周)或减少利奈唑胺与其他可引起血小板减少症的药物联用为LIT的有效防治措施.同时，对于治疗前基础血小板值计数偏低及肾功能不全患者应谨慎用药，用药期间应常规监测血小板计数.用药期间一旦患者血小板计数小于等于50×109/L，医师必须立即停药；当血小板计数小于等于30×109/L或发生严重出血倾向时，医师应考虑给予患者静脉输注血小板，加用糖皮质激素辅助治疗.当患者伴发红细胞减少时，医师应给予其红细胞生成素治疗；当患者伴发白细胞减少时，医师应加用重组人粒细胞集落刺激因子治疗，以免发生严重并发症[12,19].

3 结论

本研究报道了1例糖尿病足患者采用利奈唑胺治疗引起血小板减少的病例，该患者使用利奈唑胺后第6天出现血小板减少，停药3天后血小板数量开始上升，结合不良反应关联性评价结果，该患者出现血小板减少很可能与其服用利奈唑胺相关.目前，利奈唑胺诱导血小板减少症的发生机制尚不明确，长疗程用药、肾功能不全、基线时血小板计数低是利奈唑胺诱导血小板减少症的独立危险因素.临床药师应当加强药学监护，提高早期防范意识，避免药物不良反应发生.