多甲氧基黄酮的化学合成研究进展

陈梦钞，张玲桔，王蒙颖，郑 赟，吴春艳*

（1.台州科技职业学院，浙江台州，318020；2.浙江台州一罐食品有限公司，浙江台州，318020）

柑橘作为我国主要的果树品种，其果皮中含有大量的生物活性物质，如果胶、黄酮、类胡萝卜素和类柠檬苦素等。多甲氧基黄酮（Polymethoxyflavonoids，PMFs）是一种具有4个或更多甲基的黄酮类化合物，具有极性低、生物活性高的特点。由于PMFs的提取工作量大、时间长、成本高，所以可通过提高合成PMFs的效率来减轻劳动负荷。

1 多甲氧基黄酮的合成方法

1.1 铜催化Ullmann法

LI等[1]以便宜易得的柚皮苷、橙皮苷为原料，用酸性糖苷水解、碘/吡啶脱氢制取芹菜素、香叶木素，然后用NBS溴代、Ullmann亲核取代、甲氧基化，制得天然PMFs橘皮素和川陈皮素，如图1所示。

图1 铜催化合成多甲氧基黄酮类化合物

1.2 轻醛缩合法

汪秋安等[2]以间苯二酚为原料，经过溴化、甲氧基化、芳烃的亲核取代反应合成关键中间体化合物2,3,4,6-四甲氧基苯酚，后将其甲氧基化、付-克酰基化、轻醛缩合、关环，从而制得了一系列PMFs，如图2所示。

图2 轻醛缩合法合成多甲氧基黄酮类化合物

1.3 Baker-Venkataraman重排法

OSHITARI等[3]采用强碱将川陈皮素开环，获得中间体2-羟基-3,4,5,6-四甲氧基苯乙酮，然后用不同的酰氯酯化、Baker-Venkataraman重排，再经过分子内的Claisen缩合形成二酮产物，最后关环生成多甲氧基黄酮类物质，见图3。

图3 Baker-Venkataraman重排法合成多甲氧基黄酮类化合物

柑橘类果皮中存在的川陈皮素、橘皮素、3,5,6,7,8,3’,4’-七甲氧基黄酮是以间苯二酚为初始原料经8个步骤反应合成的。甜橙黄酮是一种常见的多甲氧基黄酮类化合物，HOSSAINAB等[4]以2,4,5,6-四甲基乙酰苯和3,4-二甲基苯甲醛为初始原料经缩合、脱甲基、闭环、甲基化四步反应制得了甜橙黄酮。OSHITARI等[3]通过另一种不同的合成工艺合成上述代谢物，并使用3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯为初始原料，合成 2’- 羟基 -3’,4’,5’,6’- 四甲氧基苯乙酮，再与3-苄基-甲氧基苯甲酰氯（4-苄基-3-甲氧基-苯甲醛、3,4-二苄基苯甲醛）经过3个步骤反应分别得到 3’- 羟基川陈皮素、4’- 羟基川陈皮素及 3’,4’-二羟基川陈皮素。ZHENG等[5]研究结果表明柑橘果皮中羟基化的多甲氧基黄酮5-羟基川陈皮素在小鼠体内代谢产生的3种主要代谢物质，经6个步骤反应，化学合成了5,3’-二羟基川陈皮素、5,4-二羟基川陈皮素和5,3’,4’-三羟基川陈皮素。

1.4 查尔酮工艺

5,6,7-三甲氧基黄酮类化合物合成方法的改进，用乙醇溶解6-羟基-2,3,4-三甲氧基苯乙酮，然后加入10%氢氧化钠溶液，再调节pH值为12[6]。在冰水浴中，搅拌上述溶液并缓缓加入含对羟基苯甲醛的酒精溶液，在室温下反应24 h。反应结束后，加入适当的冰水，用稀盐酸调节pH=5.0。选取乙酸乙酯对有机层进行萃取，用无水硫酸钠脱去水分然后将反应溶液转移至密闭容器中抽真空后进行干燥。在DMSO溶液中加入上述制得的化合物并搅拌溶解，加入一定量的碘催化剂，并在100 ℃的条件下回流2 h。反应结束后冷却至室温，加适量冰水，用乙酸乙酯作为萃取剂萃取3次，用无水硫酸钠脱去水分，然后在密闭容器中抽真空后对反应液进行干燥。利用柱色谱法进行分离提取得到目标化合物4’-羟基-5,6,7-三甲氧基黄酮0.51 g，其产率为31%。

1.5 ZnCl2-HCl合成法

在氯仿-无水乙醚中加入3,4,5-三甲氧基苯并搅拌溶解，再加入氯乙腈和无水氯化锌，混合均匀。在冰浴中加入干燥的氯化氢，3 h后在4 ℃的条件下放置24 h，取出后用盐酸浸泡2 h，4 ℃保存24 h。反应结束后经过减压过滤，得到微黄色固体物质。用氯仿-无水乙醚清洗沉淀，再加入适量的热水，使之溶解，水浴冷凝回流1 h。4 ℃下静置一夜后，抽出反应溶液，经过减压过滤后得到化合物6-羟基-2,3,4-三甲氧基氯苯乙酮。将2-氯-1-（6-羟基-2,3,4-三甲氧基苯基)乙基-1-酮与对羟基苯甲醛溶解于装有95%乙醇溶液的圆底烧瓶中，将10%氢氧化钠缓缓滴入瓶中，使其在室温条件下反应24 h。将10%盐酸溶液滴加至反应瓶中，产生沉淀物，将其转移至密闭容器中抽真空后进行干燥，得到亮黄色的沉淀物质。在乙醇溶液中溶解上述亮黄色沉淀物质，然后将蒸馏水缓缓滴入瓶中，使其结晶沉淀，最后经抽滤得到化合物4’-羟基-5,6,7-三甲氧基黄酮[6]。

1.6 3-羟基橘皮素和3-羟基川陈皮素的合成法

刘伟等[7]在1 L的三颈圆底烧瓶中，将弱碱性缓冲溶液、橘皮素、川陈皮素溶解于混合溶剂中，在0 ℃的条件下猛烈搅拌并缓缓加入20%过硫酸氢钾复合盐的水溶液，在2 h内全部滴完，在0 ℃的冰水浴中反应15 h。之后再逐滴加入20%过硫酸氢钾复合盐的水溶液，在2 h内全部滴完，并在0 ℃下持续反应15 h。薄层色谱法跟踪到原料点至完全消失，此时反应结束，反应液处于静置分层状态。水相采用氯仿萃取3次，保证和有机相结合后加入无水Na2SO3使有机相干燥。将5 mg对甲苯磺酸加到滤液中，在室温下搅拌并反应1 h，用UV灯可看到反应溶液表面有一层绿色亮光，经减压抽滤除去反应溶剂，然后用硅胶柱层析分离提纯残留物，分别得到3-羟基橘皮素和3-羟基川陈皮素。

2 结语

不同果皮中含有的PMFs含量和类型也各不相同。除了橘皮素和川陈皮素，其他PMFs含量都较低。随着PMFs的生物活性研究越来越深入，其利用价值也越来越高，需求量也越来越大，当天然PMFs不能满足人们的需要时，需要借助化学合成、生物合成等方法进行生产。