心房颤动患者合并抑郁状态的研究进展

张 博 张智勇 李奕宏 李衬衬 金一诺

1 佳木斯大学研究生部 154007； 2 无锡市人民医院健康管理中心； 3 佳木斯大学附属第一医院心血管内二科

心房颤动(Atrial fibrillation，AF)是最常见的心律失常形式之一，影响全球近6 000万人口[1]，其发病率和患病率在过去20年中几乎呈线性增长，AF相关死亡人数也显著增加。基于社会人口增长和老龄化进程加快，在未来30年中AF的危害性将持续增加。到2050年，AF或许导致42.7万人死亡，而其发病率和患病率也将增加63%，造成巨大的社会经济负担[2]。在临床上有20%～30%的抑郁状态患者为慢性病程，造成长期慢性疾病的预后更差[3]。大量报道提出了AF与抑郁状态之间存在相互关联的假设，证明两者相互促进，极大地降低了患者的生活质量。本文旨在阐述近年来AF患者合并抑郁状态的现状、患者的抑郁状态对AF病情的影响及两者之间相关的主要病理生理机制，为AF患者合并抑郁状态的管理提供一定的理论基础。

1 AF患者合并抑郁状态的现状

在当前的生物—心理—社会医学模式下，患者健康管理过程中的心理状态开始受到广泛的关注，越来越多的研究对AF患者进行抑郁状态的筛查和评估。Rewiuk等[4]研究结果表明参与者自我报告的AF病史增加其42%的抑郁状态发生率，多因素回归分析表明AF是抑郁状态的独立预测因子。此外，该研究还表明AF是除卒中外抑郁状态的最强心血管危险因素。Polikandrioti等[5]采用访谈法，使用医院焦虑和抑郁量表对170名确诊为永久性AF的患者进行抑郁状态评估，结果表明20.2%的患者患有高度抑郁状态。随后，其在另一项研究中再次使用该量表对215名AF住院患者进行抑郁状态的问卷调查，结果表明29.5%的患者受到抑郁状态的困扰[6]。上述研究结果表明抑郁状态是AF常见的合并症，然而，近半数的AF患者对自身的抑郁状态并不知情[7]。因此，在AF患者的管理过程中，有必要对患者进行常规的抑郁状态筛查和评估，这将有助于高危人群的及时检出，做到防治结合，守护患者身心健康。

2 抑郁状态与AF之间的关系

2.1 抑郁状态对AF发生的影响 AF和抑郁状态之间的关系是双向的，在AF增加患者抑郁状态发生率的同时，患者的抑郁状态也增加AF的发生风险。Kim等[8]纳入500余万人，其中有近15万人曾被诊断为抑郁症。随访期间，不伴抑郁状态的人被诊断为AF的发生率为1.86/(1 000人·年)；在伴有抑郁状态的人中，发生率为4.37/1 000人年，证明抑郁状态与新发AF的风险显著相关，并且上述研究结果在10年的随访中显示出稳定的差异。此外，该研究中有5万余人的抑郁状态反复发作，这些人群新发AF的发生率为5.55/(1 000人·年)，表明抑郁状态反复发作的人新发AF的风险更高。Fenger-Grøn等[9]按1∶5的比例比较了2000—2013年间所有开始抗抑郁药物治疗的丹麦人与普通人群的AF发生风险，结果显示0.4%的患者在抗抑郁药物治疗前30d至治疗后30d期间被诊断为AF。Cox回归分析表明在第1个月内，抗抑郁药物治疗使发生AF的风险增加了3倍，然而，在开始抗抑郁药物治疗前1个月，发生AF的风险更高。但该关联在抗抑郁药物治疗开始后2～12个月内逐渐减弱。Garg等[10]研究结果Cox回归分析表明抑郁状态和使用抗抑郁药物分别与发生AF的风险增加34%和36%相关。根据上述研究结果表明患者的抑郁状态将有助于AF的发生。因此，在关注AF相关躯体风险因素和不良生活方式的同时，患者的心理风险因素可能需要得到同样的注意，并进行适当的干预，减少抑郁状态对患者的负面影响，真正做好患者的健康“守门人”。

2.2 抑郁状态对症状负担和生活质量的影响 患者的抑郁状态与AF患者的症状负担之间有着重要的相关性。众所周知，AF易伴有虚弱等合并症，因此除AF自身症状之外，抑郁状态还会导致AF的合并症相关症状加重。Zenger等[11]研究结果多因素分析表明患者的抑郁状态是AF症状恶化的危险因素。Uchmanowicz等[12]使用蒂尔堡虚弱指数、老年抑郁量表和医院焦虑抑郁量表分别评估了老年AF患者虚弱状态与抑郁状态。结果表明老年AF患者普遍伴有虚弱状态，此外，老年抑郁量表表明51%的AF患者伴有抑郁状态，医院焦虑抑郁量表显示调查的患者中28%伴有抑郁状态。单因素分析结果表明抑郁状态的严重程度与总体以及身体和社会方面的更严重的虚弱状态呈显著正相关。多因素线性回归分析表明AF患者的老年抑郁量表评分可以预测虚弱状态。该研究证明抑郁状态可能导致老年AF患者虚弱状态的发生或加重虚弱状态相关的症状。抑郁状态同样影响患者的生活质量。Gisi等[13]对260名参与者分别进行抑郁状态和生活质量的评估，多因素线性回归分析提示伴有中度抑郁状态的患者生活质量评分显著降低。而且患者健康问卷评分每增加1分，生活质量总分和单项领域得分都将持续下降。一项大型多中心前瞻性研究中，Abu等[14]对≥65岁的AF患者进行了超过1年的随访，约1/4的患者报告有轻度/中度的焦虑或抑郁状态，使用AF特异性生活质量量表评估患者的生活质量，结果表明20%的患者发生具有临床意义的总体生活质量减低。多因素回归分析结果表明有轻度/中度抑郁状态的患者比没有抑郁状态的患者更有可能经历有临床意义的生活质量下降。

2.3 抑郁状态对干预措施的影响 华法林在AF抗凝方面效果显著，但相关研究表明抑郁状态会影响其疗效且增加出血合并症等不良事件的发生风险。Rizzi等[15]研究结果显示不伴抑郁状态的患者平均治疗范围内时间(Time in therapeutic range，TTR)为60%，而伴有抑郁状态者为54%，此外，后者TTR<50%的可能性是前者的1.3倍，并且伴有抑郁状态的患者更有可能处于最低(≤25%)TTR范围，降低华法林的治疗效果。Michal等[7]研究结果显示患者抑郁状态的发生率为16.2%，且抑郁状态与较低的TTR值和治疗性国际标准化比值高于目标范围的频率更高有关。Cox多因素回归分析表明抑郁状态是AF患者临床相关出血和全因死亡率的强有力预测指标(独立于生物和社会风险因素)，具有临床显著抑郁状态的个体临床相关出血风险增加57%且个体死亡风险增加54%。相较不伴有抑郁状态的个体，死亡风险增加1.77倍，且每增加1分，死亡率就会增加22%。此外，Park等[16]研究结果表明患者的抑郁状态会影响其服药依从性，抑郁程度越高，服药依从性越差。

新型口服抗凝药是目前临床上广泛应用的预防血栓形成的药物，在引入新型口服抗凝药后，口服抗凝药的总体使用率显著增加，且与抑郁状态相关的口服抗凝药治疗使用不足的情况有所减少[17]，但其影响仍然不能被忽略。Jaakkola等[18]纳入2007—2018年期间在芬兰确诊AF且伴有抑郁状态的患者，评估抑郁状态是否影响AF患者开始口服抗凝药(尤其是新型口服抗凝药)的治疗。研究结果表明在整个随访期间，尽管口服抗凝药覆盖率显著提高，但伴有抑郁状态的患者与不伴抑郁状态的患者相比，口服抗凝药的使用率始终较低。Teppo等[19]研究结果表明随着时间的推移，使用新型口服抗凝药的持续性显著降低，尤其是在伴有抑郁状态的患者中。该研究还表明患者在中断口服抗凝药治疗后，与不伴抑郁状态的患者相比，伴有抑郁状态的患者不太可能恢复口服抗凝药(无论是华法林还是新型口服抗凝药)的使用，进一步降低了伴有抑郁状态患者的口服抗凝药总覆盖率。

导管消融治疗是目前AF患者的有效治疗措施，但相关研究表明抑郁状态会对其治疗后的结果产生负面的影响。Jia等[20]的一项单中心前瞻性队列研究，335名接受AF导管消融术且在空白期没有早期复发的患者被纳入分析，结果表明伴有抑郁状态者心律失常复发率明显高于不伴抑郁状态的患者。此外，Risom等[21]研究结果表明高度抑郁状态与AF急性再入院相关。

总体而言，无论是直接或间接影响，患者的抑郁状态都在一定程度上加重患者的症状，降低了患者的生活质量及治疗效果，强调在AF患者管理中针对抑郁状态的必要性。

3 AF合并抑郁状态的机制

在AF合并抑郁状态的机制方面，目前大多数研究工作集中在炎症及自主神经系统调节上。AF和抑郁状态的发生具有共同的炎症标志物参与，且抑郁状态可以进一步促进炎症标志物的水平增加，为AF的维持提供有利的条件。Ye等[22]研究结果表明与对照组相比，伴有抑郁状态的患者C反应蛋白浓度升高，具有疾病特异性和性别特异性且呈线性相关。Lamers等[23]研究结果表明患者的抑郁状态和白细胞介素-6之间存在一致的横断面关联，伴有抑郁状态的患者白细胞介素-6水平高于对照组。此外，纵向分析结果表明较高的白细胞介素-6水平可预测女性患者的慢性病程，白细胞介素-6基线水平较高的患者发生抑郁状态慢性化的风险更大。Tanaka等[24]的一项前瞻性研究中，参与者在基线时均没有AF史，随访期间发现了127例新发AF病例，Cox多因素回归分析表明高敏C反应蛋白水平升高与AF风险增加显著相关。

自主神经系统失衡也是导致AF发生的一个重要原因，Wessel等[25]研究结果表明以高交感神经活动和低迷走神经活动为主要特征自主神经系统失衡与AF的发生和维持密切相关。此外，自主神经系统失衡预示着随后较高水平的C反应蛋白和白细胞介素-6，炎症标志物也可以预测随后的自主神经活动[26]。自主神经系统作为炎症的关键调节因子，可能有利于AF合并抑郁状态的患者治疗。Deng等[27]研究结果表明经皮迷走神经刺激通过增加乙酰胆碱分泌而减少了炎症。Stavrakis等[28]研究纳入54名术后患者，并被随机分配到低水平迷走神经刺激组和对照组。随访中，与对照组相比，低水平迷走神经刺激组的术后AF发生率显著降低且炎症标志物显著减少。随后，Stavrakis等[29]在门诊进行了无创性低水平迷走神经刺激的随机临床研究，53名阵发性AF患者被随机分组，接受为期6个月的随访。接受低水平迷走神经刺激的患者与对照组相比，AF负担降低了85%。值得注意的是，这些患者的炎症标志物水平也有所下降，显示出了抗炎作用。

综上所述，AF合并抑郁状态十分常见。抑郁状态独立于主要的躯体危险因素，可以预测AF的发生，降低AF患者的生活质量且参与AF长期慢性病程的预后。AF与抑郁状态之间的病理生理机制尚不完全明确，但炎症和自主神经系统失衡很可能充当了两者之间的重要连接桥梁。总而言之，患者的抑郁状态在疾病转归中的作用日益凸显，因此，在未来的研究中，应将抑郁等心理风险因素的筛查和干预纳入AF患者的管理中，多角度地考虑疾病发展过程中并存的风险因素,可能有助于优化AF患者的临床结局。