肾性贫血的药物治疗进展*

2022-02-17许丽丽陈彩合黄文辉

医学理论与实践 2022年24期

陈婷许丽丽陈彩合黄文辉

1 甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃省兰州市 730000； 2 甘肃省人民医院肾内科

据调查，2015年全球超过7.5亿人口受慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)影响，严重影响其生活质量[1]。贫血为CKD常见并发症，其发生受多种因素影响,包括EPO缺乏、铁代谢紊乱、炎症、HIF通路反馈调节受损等。贫血会降低患者生活质量，增加心血管事件的发生率和死亡率，同时增加医疗成本。传统治疗包括补铁、注射促红细胞生成刺激素(Erythropoiesis-stimulating agent, ESA)，严重情况下输注红细胞。透析结局与实践模式研究显示即使大范围应用ESA治疗,我国仍有超过1/3的透析患者血红蛋白(Hemoglobin, Hb)<100g/L[2]，使ESA和铁剂需求增加，患者不得不承担更多风险。

近几年，用于治疗肾性贫血的新型口服药物——低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHIs)于我国和日本上市，该类药物不仅用药方便，还具有调节血脂、改善铁代谢等益处，在纠正肾性贫血方面表现出广阔的治疗前景。铁调素拮抗剂及激活素等也为肾性贫血的治疗带来了更多的机会。

1 红细胞刺激生成素

用于治疗肾性贫血的ESA主要有3类，包括短效重组人促红细胞生成素(EPO-α和EPO-β)、长效ESA(达贝泊汀-α)及持续性EPO受体活化剂(CERA)，其半衰期长短不同，给药时间也存在差异。一项针对日本血液透析患者的临床研究表明，接受长效ESA治疗组相比接受短效ESA组全因死亡风险高了20%[3]。表明不同 ESAs的类型可能对CKD患者的预后有不同影响。

关于ESA治疗贫血的Hb靶目标值的经典临床研究包括CREATE、CHOIR和TREAT等，目前建议Hb靶目标值需控制在115～130g/L之间[4]。其中CHOIR试验表明Hb达到135g/L时，患者心脑血管事件、中风及死亡风险增加；其事后分析显示，EPO-α对患者的影响独立于Hb水平，高剂量EPO会引起更差的心血管预后[5]。据报道，2003年美国约33%的CKD患者在非透析阶段接受ESA治疗，2014年降至14%，这可能与ESA引起不良反应相关。值得关注的是，最近美国一项观察性研究发现ESA可能会增加透析患者髋关节骨折风险[6]。瑞典一项纳入999例患者的研究发现，EPO不影响eGFR≤60ml/(min·1.73m2)人群的骨折风险，而eGFR在正常范围内的人群骨折风险增加[7]。虽然，这两项研究结果相互矛盾，但也提示临床医生及患者在使用ESA的过程中需注意骨折风险的发生，尤其对于老年患者和合并肾性骨病的透析患者。

2 补充铁剂

缺铁性贫血(IDA)在CKD患者中很常见，非依赖性透析患者约50%存在IDA，透析依赖性患者IDA的患病率更高且更严重[8]。多项研究证实无论Hb正常与否，铁缺乏均会导致乏力、头痛、心动过速及认知功能障碍等[9]。确诊铁缺乏需行骨髓穿刺活检术，由于骨髓穿刺术为侵入性检查，受经济、患者意愿等影响，临床难以普及，目前主要以血清铁蛋白(SF)及转铁蛋白饱和度(TSAT)作为诊断铁缺乏的主要临床参考指标。

CKD患者胃肠道耐受性减弱，铁吸收受阻，而且铁会增加氧化应激，促进肠道损伤和影响肠道微生物群[10]，因此推荐CKD患者静脉补铁。但高剂量或反复静脉补铁时，可能会加速感染、动脉粥样硬化及心血管疾病的发生发展；KDIGO指南也不推荐全身活动性感染患者静脉补铁[4]。此外，FDA报道，CKD患者静脉补铁时已出现近百例过敏反应，约50%发生在首次给药期间，因此，静脉补铁时需检测患者生命体征，以防过敏反应的发生。

新型铁制剂似乎为CKD患者IDA更有前景的治疗方法。柠檬酸铁(Ferric citrate, FC)已被证明可改善透析及非透析患者的铁代谢并纠正贫血[11]，FC可减少透析患者的ESAs和肠外铁的使用量，而且可降低高磷血症风险[12]，现已被批准用于CKD患者IDA的治疗[13]。此外，另一类通过透析液传递的新型铁剂焦磷酸盐铁(Ferric pyrophosphate citrate, FPC)，能更好地维持Hb、TSAT和SF，显著减少ESA剂量[14]。其他新型铁制剂还包括麦芽醇铁和脂质/蔗糖铁等，目前正处于临床研究阶段。

3 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂

人体中有多种转录调节因子，低氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor, HIF)为其中一种，有α和β两种亚基。HIF-2α调控EPO在肝脏及肾脏的合成,同时在铁吸收和利用中发挥关键作用。其表达受三种酶的控制, 统称为HIF-PHIs。罗沙司他是一种HIF-PHI，我国2021年纳入治疗肾性贫血的一线用药。临床研究表明罗沙司他与ESA相比具有同样的效果，可纠正肾性贫血[15-16]。

炎症是CKD患者晚期的共同特征，也是进展为ESRD的危险因素[17]，为ESA低反应贫血的常见原因之一，其他原因还包括EPO抵抗、铁代谢紊乱等。HIF-PHIs的主要特征之一是改善铁代谢，良好的铁代谢对有效的造血功能至关重要。有研究表明，长效ESA换为罗沙司他后，造血功能和铁利用率增加[18]，这表明当使用ESA和使用罗沙司他时，铁的最佳状态存在差异。此外，日本和我国3期RCT亚组分析结果显示，罗沙司他改善贫血时不受CRP水平的影响，罗沙司他治疗组Hb达标率显著高于ESA治疗组[15-16]。而且，Zhou等人研究结果表明，ESA低反应性贫血接受罗沙司他治疗Hb达标率可达80%以上[19]。因此，在ESA低反应贫血的治疗中，可考虑使用罗沙司他。

考虑到ESA及铁剂对心血管不良事件的影响，罗沙司他对心血管的潜在影响引起了多数学者的关注。有动物实验证实稳定HIF可减少心肌梗死面积、改善心功能[20]，这是ESA难以实现的。目前，罗沙司他能否降低心血管不良事件的风险还没有明确答案，对于心血管疾病患者仍需慎重使用。我国正在进行一项使用罗沙多司他治疗急性ST段抬高型心肌梗死的临床试验，旨在评估短时间给予HIF-PHIs治疗早期急性心肌梗死的有效性和安全性(NCT04803864)；此外，尚有两项4期临床试验(NCT04059913和NCT04134026) 正在我国正在进行，这将为临床用药提供更好的参考。

4 铁调素抑制剂

铁调素(Hepcidin, Hep)是一种抗菌多肽，由肝脏合成分泌，主要调节铁吸收及释放。CKD患者由于肾小球滤过率降低、Erythroferrone(ERFE)合成减少及炎症状态，使得Hep升高。研究表明， Hep过高可能是CKD患者合并感染和心血管疾病主要发病机制[21]，因此，降低Hep水平对CKD患者的预后具有重要意义。

4.1 BMP6-HJV-SMAD通路抑制剂 LDN-193189是针对BMP6-HJV-SMAD通路的抑制剂，具有很高的效力和选择性。动物研究表明LDN-193189可降低Hep水平,增加血清铁浓度及运铁蛋白表达增加，提高Hb水平和红细胞压积[22]。

4.2 IL-6-STAT3通路抑制剂一项1/2期安慰剂对照试验观察了抗IL-6配体抗体对血液透析患者炎性贫血的影响[23]，结果显示，抗IL-6配体抗体治疗后患者炎性指标及ESA耐药指数显著降低，血清铁、TSAT升高。而且，抗IL-6受体抗体Tocilizumab也有降低血清Hep、提高Hb的作用[24]，这为ESA低反应贫血患者提供了新的契机；但是抗IL-6治疗具有抗炎作用的同时，也与免疫抑制作用的风险相关。

4.3 铁调素生成抑制剂 LY3113593和LY2928057为Hep生成抑制剂。在CKD患者的1期研究发现LY3113593增加了血清铁、TSAT及Hb[25]。但是，2015年至今，关于Hep抑制剂的研究很少。此类药物用于治疗肾性贫血可能还需很长时间。

4.4 以ERFE为靶点的药物 ERFE在人类骨髓中高表达，主要由未成熟红细胞合成分泌。目前认为ERFE可抑制铁调素Hep的表达，促进铁的吸收和释放。ESA低反应贫血患者Hep升高，限制了铁吸收和利用，以ERFE靶点的药物对这类患者可能是非常有价值的。

5Activintraps

Activin属于转化生长因子β超家族，可通过影响红系祖细胞或前体细胞来调节红细胞生成。Sotatercept 是ActRIIA-IgG1融合蛋白。一项针对ESRD患者的Ⅱ 期多中心研究结果显示，sotatercept皮下给药时Hb反应率(>100g/L)高于安慰剂组，同时有减缓CKD患者的血管疾病进展的作用[26]。