培塞利珠单抗治疗中重度斑块状银屑病的疗效与安全性Meta分析*

付礼亚，刘 鑫，钟小燕，杨旭平，黄毅岚△

（1.西南医科大学附属医院药学部，四川 泸州646000；2.四川省南充市中心医院药学部，四川 南充 637000）

银屑病是一种由遗传与环境共同作用的自身免疫介导的慢性炎性皮肤病，其中斑块状银屑病最常见［1−2］。部分患者对甲氨蝶呤、环孢素等传统药物治疗方案，序贯疗法，物理疗法等耐受性差、疗效不佳，生物制剂治疗越来越备受关注［3−6］。培塞利珠单抗是一种抗肿瘤坏死因子−α（TNF−α）的聚乙二醇人源化的Fab片段，于2018年获得美国食品药物管理局（FDA）批准上市，可皮下给药，用于治疗中重度斑块状银屑病［7］。2019年7月，培塞利珠单抗注射液于我国上市，批准用于治疗类风湿关节炎及克罗恩病，但适应证未含中重度斑块状银屑病。本研究中采用系统评价法评价了培塞利珠单抗治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性，为扩大其治疗范围及促进临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

研究类型：培塞利珠单抗治疗斑块状银屑病的随机对照试验（RCT）。

研究对象：患有斑块状银屑病；年龄>18岁，性别不限；累及体表面积（BSA）≥10%，银屑病皮损面积和严重度指数（PASI）≥12。

干预措施：试验组给予培塞利珠单抗200 mg或400 mg皮下注射；对照组给予安慰剂。

结局指标：主要结局指标包括银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线减少75%的患者比例（PASI 75）、PASI评分较基线减少90%的患者比例（PASI 90）；次要结局指标包括医师全面评估指标（PGA）为0或1（清除或几乎清除）的患者比例（PGA 0/1），总的不良反应发生率，严重不良反应发生率，以及咳嗽、上呼吸道感染、瘙痒发生率等。

1.1.2 排除标准

非RCT试验；未提供相关结局指标的文献；Ⅰ期临床试验；综述、动物实验、会议论文、病例报告。

1.2 检索策略

计 算 机 检 索PubMed，Embase，The Cochrane Li⁃brary，以及中国知网、维普、万方等数据库及临床试验网站（ClinicalTrials.gov）。检索时限为自建库起至2021年5月。英 文 检 索 词 为“Certolizumab Pegol”“CDP870”“Cimzia”“plaque psoriasis”“moderate to severe plaque psoriasis”“chronic plaque psoriasis”，中文检索词为“培塞利珠单抗”“赛妥珠单抗”“银屑病”“牛皮癣”“斑块状银屑病”。

1.3 文献筛选、数据提取与文献质量评价

由2名研究员根据纳入和排除标准筛选文献，如遇分歧则由第三名研究员裁决。提取数据包括作者、发表年份、治疗周期、患者基本情况、干预措施、结局指标等。根据Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量，包括随机序列生成方法，分配隐藏方法，是否采用盲法，退出/失访，结局数据是否完整，选择性报告研究结果，其他偏倚来源；并采用改良的Jadad量表对文献质量进行评分。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。异质性分析采用χ2检验，检验水准α=0.1，并结合I2进行判断，若各研究间不存在异质性（P>0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。对出现的异质性分析及其可能的来源进行亚组分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）表示。P<0.05为差异有统计学意义。用倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共得到文献481篇，经筛选，最终纳入4篇［8−11］，共5个RCT，包括1 153例患者。发表语种均为英文。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 纳入文献特征

纳入4篇文献均为RCT，均皮下注射培塞利珠单抗治疗斑块状银屑病。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的5项研究［8−11］均为随机、双盲临床试验；4项研究［8−10］描述了随机序列产生的具体方法；3项研究［3，10］描述了分配隐藏方法；5项研究［8−11］均报道了退出和失访例数，且Jadad评分均不低于5分。纳入研究的质量评价见表2。

表2 纳入研究的质量评价Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析结果

疗效：5项研究［8−11］均报道了PASI 75，PASI 90，PGA 0/1，各研究间无显著异质性（P=0.91，0.97，0.97，I2=0，0，0），均采用固定效应模型进行Meta分析。与安慰剂组比较，培塞利珠单抗组患者的PASI 75显著改善［RR=12.44，95%CI（8.73，17.74），P<0.000 01］，PASI 90显著改善［RR=26.26，95%CI（13.55，50.90），P<0.000 01］，PGA 0/1显著改善［RR=23.20，95%CI（13.26，40.60），P<0.000 01］。不同剂量亚组分析结果显示，培塞利珠单抗200 mg剂量组患者的上述指标均显著改善［RR=13.01，95%CI（7.88，21.47），P<0.000 01；RR=23.59，95%CI（9.25，60.12），P<0.000 01；RR=19.06，95%CI（8.94，40.63），P<0.000 01］；400 mg剂量组上述指标均显著改善［RR=11.89，95%CI（7.19，19.64），P<0.000 01；RR=28.97，95%CI（11.35，73.91），P<0.000 01；RR=28.27，95%CI（12.30，64.98），P<0.000 01］。详见图2至图4。

图2 培塞利珠单抗vs安慰剂PASI 75的Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

图4 培塞利珠单抗vs安慰剂PGA 0/1的Meta分析森林图Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PGA 0/1 between certolizumab pegol and placebo

安全性：5项研究［8−11］报道了总的不良反应，各研究间无显著异质性（P=0.78，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培塞利珠单抗组总的不良反应发生率与安慰剂组相当，差异无统计学意义［RR=0.97，95%CI（0.89，1.06），P=0.52］；不同剂量亚组分析结果显示，与安慰剂组比较，培塞利珠单抗200 mg和400 mg剂 量组 差 异 相 当［RR=0.93，95%CI（0.82，1.05），P=0.24；RR=1.02，95%CI（0.90，1.15），P=0.78］。结果见表3和图5。

图5 培塞利珠单抗vs安慰剂总的不良反应发生率的Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of the total incidence of adverse reactions between certolizumab pegol and placebo

表3 不同剂量亚组培塞利珠单抗与安慰剂的安全性结局指标的Meta分析结果Tab.3 Meta-analysis of safety outcome indicators between certolizumab pegol subgroups with different doses

2.5 发表偏倚分析

对培塞利珠单抗与安慰剂PASI 75的结局指标进行发表偏倚分析，结果显示，各点均分布在倒漏斗图范围内，但倒漏斗图呈一定的偏态分布，提示本研究可能存在发表偏倚，可能与纳入文献数量较少、样本量较小有关。详见图6。

图6 培塞利珠单抗vs安慰剂PASI 75的Meta分析倒漏斗图Fig.6 Funnel plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 75 between certolizumab pegol and placebo

3 讨论

TNF−α抑制剂是近年来治疗中重度斑块状银屑病的重要方法［2，12］。树突状细胞激活，会产生和分泌过多的TNF−α和白细胞介素（IL）−23［13］，IL−23诱导幼稚T淋巴细胞分化为Th17［14］。活化的Th17细胞产生过量的IL−17和IL−22。TNF−α，IL−17，IL−22可激活角质形成细胞，促进表皮增生，聚集炎性细胞如中性粒细胞［14］。此外，TNF−α可激活树突状细胞，不断加重炎性反应［15］。TNF−α在银屑病的发病机制中起关键作用，通过刺激和维持炎性反应，参与疾病的初始阶段和慢性持续阶段。

图3 培塞利珠单抗vs安慰剂PASI 90的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of PASI 90 between certolizumab pegol and placebo

培塞利珠单抗是一种无Fc片段的人源化抗TNF−α单克隆抗体，可与体内TNF−α结合，阻断炎性因子发挥作用，在治疗中重度斑块状银屑病方面疗效好，且不良反应少。此外，培塞利珠单抗相比于其他TNF−α制剂出现注射部位疼痛的概率更低［13，16］。由于培塞利珠单抗缺乏Fc区，在怀孕期间几乎不通过胎盘屏障，当其用于妊娠妇女时，不会对妊娠妇女和胎儿造成损害，如有临床需要可在妊娠期间全程使用［17−18］。通过皮下注射给药，治疗中重度斑块状银屑病的用药方案为：成人起始剂量为第0，2，4周分别给予400 mg（皮下注射2次，每次200 mg），初始治疗一段时间后，200 mg每2周1次；维持给药可考虑400 mg，每4周1次［13］。本研究结果显示，培塞利珠单抗在PASI 90，PGA 0/1，PASI 75方面的疗效均显著优于安慰剂（P<0.05）。LEBWOHL等［9］的研究结果显示，大剂量培塞利珠单抗可能对中重度斑块状银屑病的疗效更好。

本研究结果表明，培塞利珠单抗不良反应轻微，与安慰剂比较差异不显著；严重不良反应方面也未发现新的问题。但本研究中纳入的研究数量较少，结局指标较少，可能会对研究结果造成影响；此外，在疗效及安全性方面，并未与其他治疗药物进行直接比较，应在后续研究中进行探讨。

综上所述，培塞利珠单抗治疗中重度慢性斑块状银屑病疗效优于安慰剂。其不良反应轻微，可耐受。对于使用传统系统治疗药物治疗无效的患者，可选用培塞利珠单抗。