C肽与2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能异常的关系

崔 琦 杨春杰 孟令伟 隋晓婵 关宝杰 管园园

亚临床甲状腺功能异常(subclinical thyroid dysfunction)包括亚临床甲状腺功能亢进症(subclinical hyperthyroidism，SCHyper)和亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCHypo)，该疾病虽无明显的临床症状和体征，但可造成靶器官的损害[1～4]。目前，人们已深刻地认识到亚临床甲状腺功能异常对人体造成的潜在危害，如不及时治疗易演变成为临床甲状腺功能异常，威胁身体健康。在2型糖尿病人群中，亚临床甲状腺功能异常的患病率要远高于正常人群[5～8]。本研究对笔者医院就诊的2型糖尿病患者进行分析，旨在探讨2型糖尿病患者的血清C肽水平与亚临床甲状腺功能异常的相关性。

对象与方法

1.研究对象:本研究从就诊于笔者医院内分泌科的患者中，根据美国糖尿病协会(ADA)发布的2019年版2型糖尿病诊疗标准，筛选出确诊的2型糖尿病患者397例。所有患者均除外以下情况：①伴有糖尿病急性并发症；②已确诊甲状腺疾病并服用甲状腺激素类药物或抗甲状腺药物；③服用影响甲状腺功能的药物如多巴胺、糖皮质激素、雌激素等；④妊娠、恶性肿瘤、严重肝肾疾病及心肺功能不全；⑤严重创伤、急性重症感染；⑥意识不清或不能正常交流。该研究经笔者医院医学伦理学委员会论证批准(伦理审批号：2020-004-02)，研究对象知情同意并签署知情同意书。

2.实验方法及分组:记录所有患者一般情况，同时询问病史，了解年龄、性别、病程，测量体重、身高，并计算体重指数(BMI)。检查受试者的空腹血清C肽水平(CP0)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甲状腺素(TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)及血清促甲状激素(TSH)。继而行馒头餐试验，分别于进食馒头餐后1h(CP1)、2h(CP2)、3h(CP3)后抽取静脉血检测C 肽水平。根据甲状腺功能测定结果将研究对象分为SCHypo组、SCHyper组及甲状腺功能正常组。在《甲状腺功能亢进症基层诊疗指南(2019年)》中将SCHyper定义为仅TSH降低，TT4、TT3、FT4、FT3水平正常；在《甲状腺功能减退症基层诊疗指南(2019年)》中将SCHypo定义为仅TSH升高，TT4、TT3、FT4、FT3水平正常。

结 果

1.参与者的一般临床资料：本研究收集了近3年于笔者医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者，筛选出甲状腺功能正常者200例(T0组)，SCHypo者136例(T1组)，SCHyper者61例(T2组)。这些患者的平均病程为8.60±6.61年，平均HbA1c水平为9.21%±2.08%，详见表1。

2.亚临床甲状腺功能异常组与正常对照组的临床资料比较:与甲状腺功能正常组比较，亚临床甲状腺功能异常两组的女性比率、饮酒率、糖尿病病程、HbA1c、TC、HDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；SCHypo组吸烟率明显高于甲状腺功能正常组(P<0.05)；SCHyper组的高血压患病率高于甲功正常组(P<0.05)。与甲状腺功能正常组比较，SCHypo的患者年龄较大，BMI较高，FBG较低，空腹C肽及餐后3h C肽较高，差异有统计学意义(P<0.05)；SCHyper组的BMI、TG及LDL-C均较低，餐后3h C肽较高，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 受试者一般临床资料

3. 2型糖尿病患者发生SCHypo的相关因素分析：如表2所示，以SCHypo为因变量，以吸烟、高血压、年龄、病程、BMI、FBG、TG、LDL-C等为自变量，进行Logistic回归分析，发现吸烟、年龄及BMI与SCHypo呈正相关，FBG与SCHypo呈负相关(P<0.05)。

表2 相关临床资料与亚临床甲状腺功能减退的回归分析

4.2型糖尿病患者发生SCHyper的相关因素分析：如表3所示，以SCHyper为因变量，以吸烟、高血压、年龄、病程、BMI、FBG、TG、LDL-C等为自变量，进行Logistic回归分析，发现BMI、TG及LDL-C与SCHyper呈负相关，糖尿病病程及高血压与SCHyper呈正相关(P<0.05)。

表3 相关临床指标与亚临床甲状腺功能亢进的回归分析

5.C肽水平与SCHypo发生的风险分析:如表4所示，以SCHypo为因变量，以C肽值为自变量，进行Logistic回归分析，发现餐后1h及2h的C肽水平与SCHypo无明显相关(P>0.05)，经吸烟、高血压、年龄、病程、BMI、FBG、TG及LDL-C等混杂因素校正后仍无显著相关性(P>0.05)。空腹及餐后3h的C肽水平与该病明显相关，经混杂因素校正后仍有显著相关性(P<0.05)。

表4 C肽与亚临床甲状腺功能减退的回归分析

6.C肽水平与SCHyper发生的风险分析:如表5所示，以SCHyper为因变量，以C肽值为自变量，进行Logistic回归分析，发现SCHyper与空腹及餐后1、2h的C肽水平均无明显相关性(P>0.05)；经吸烟率、高血压、年龄、病程、BMI、FBG、TG及LDL-C等混杂因素校正后，仍无显著相关性(P>0.05)。餐后3h的C肽与该病明显相关，经混杂因素校正后仍有显著相关性(P<0.05)。

表5 C肽与亚临床甲状腺功能亢进的回归分析

讨 论

SCHypo的患者TSH水平超过正常上限，而SCHyper的患者TSH水平低于正常下限。与SCHyper比较，SCHypo更常见，且随着年龄的增长亚临床甲状腺功能异常的发生率逐渐增加[9]。虽这种功能障碍无明显症状及体征，然其可影响血脂代谢、氧化应激、内皮细胞功能等，可进展成显性甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症，对心血管、骨骼、肝脏及神经、精神系统均有危害[1～4,10,11]。

糖尿病患者比正常人更易出现甲状腺疾病，2型糖尿病患者的亚临床甲状腺功能异常发生率亦较高[6 ～8,12,13]。SCHypo引可起高血压和高脂血症，增加了糖尿病性肾病、视网膜病、心血管疾病、外周血管疾病及周围神经病的风险[14～16]。大量研究表明，多种因素参与甲状腺功能异常的发病，如性别、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、高血压、血脂异常等[6,7,9,13,17,18]。然而对2型糖尿病人群中亚临床甲状腺功能异常的危险因素的研究结果不一致[12,19～21]。Pragya等[20]对205例2型糖尿病患者进行研究，没有发现糖尿病病程、TC、TG及HDL-C与SCHypo的相关性，本研究结果与其基本一致。另外有研究证明，在2型糖尿病患者中，SCHypo患者比甲状腺功能正常的受试者的女性患病率大，年龄大，BMI高，糖尿病病程长，HbA1c高；在SCHyper患者中仅有较大的年龄、较低的BMI及较高的HbA1c[19]。本研究结果与上述结论不完全一致，没有发现SCHypo患者的HbA1c、糖尿病病程与甲状腺功能正常者差异有统计学意义，亦没有发现年龄及HbA1c在SCHyper者及甲状腺功能正常者之间差异有统计学意义。由于2型糖尿病的患病率随年龄增长而增加，本研究中涉及的受试者多为中老年人，需在以后的研究中纳入不同年龄段的患者进行分层分析[18]。

许多炎性细胞因子在甲状腺疾病中有重要的免疫调节作用[22,23]。C肽已被证实有抗炎特性，可以通过调节多种炎性细胞因子的分泌来影响细胞的炎性反应[24,25]。C肽水平作为独立于葡萄糖和胰岛素的2型糖尿病预测的可靠标志物亦可以预测胰岛素抵抗发生[26,27]。另有研究发现，胰岛素抵抗与糖尿病患者甲状腺功能障碍相关[18,28]。笔者推测C肽可能与糖尿病患者的甲状腺功能的异常呈相关性，但相关证据却很有限。目前有研究发现，空腹C肽的下降与FT3和 TSH的下降有关[29]。另有研究显示，2型糖尿病合并SCHypo的空腹C 肽及服糖后3h C肽水平明显高于甲状腺功能正常组[30]。笔者针对2型糖尿病人群研究发现，空腹及餐后3h C肽可能为SCHypo的独立危险因素，而仅餐后3h C肽可能为SCHyper的独立危险因素，该差异可能与后者的样本数量相对不足有关。另外，笔者发现不同时相的C肽对亚临床甲状腺功能异常的影响结果不一致，具体的原因及机制目前尚不明确，不除外与2型糖尿病患者的C肽分泌延迟有关，应进一步对胰岛功能正常者进行研究比较。甲状腺激素水平可能受到糖尿病的相关并发症、糖尿病相关药物及甲状腺疾病家族史的影响，在本研究中未进行分别分析，另外受试者的种族及地域差异也可能影响研究结果，因此需进一步行多中心、多层次、大规模的调查研究。

综上所述，诸多因素如吸烟、高血压、年龄、BMI、FBG、血脂与2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能异常密切相关，然而这些因素对SCHypo及SCHyper的影响不尽相同。本研究发现，C肽可能为亚临床甲状腺功能异常的危险因素，通过检测C肽水平的变化，可为甲状腺功能异常的预防提功新的思路。