急性后循环缺血性卒中超时间窗静脉溶栓有效性与安全性研究

李丹琪， 代英杰

1.开滦总医院 神经内科，河北 唐山 063000；2.北部战区总医院 神经内科，辽宁 沈阳 110016

重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶静脉溶栓是国内外脑血管病指南一致推荐的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)血管再通治疗的有效方法之一[1-2]。目前，阿替普酶静脉溶栓治疗的时间窗为4.5 h[3-4]。由于时间限定，能够在时间窗内进行静脉溶栓治疗的患者不足3%[2]。延长静脉溶栓时间窗，使更多患者有机会接受溶栓治疗并获益，是卒中领域的研究热点。后循环缺血性卒中(posterior circulation ischemic stroke，PCIS)约占AIS的20%，其临床表现复杂多样，影像学早期可有假阴性，不易识别，导致发病至溶栓治疗时间超过4.5 h时间窗的可能性更大[5-6]。真实世界的临床实践中常有PCIS患者出现阿替普酶超时间窗应用情况[7-8]。本研究回顾分析PCIS静脉溶栓患者临床资料，旨在比较时间窗内(发病至溶栓治疗时间≤4.5 h)和超时间窗(发病至溶栓治疗时间为4.5～12.0 h)的PCIS患者进行阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性，以期为扩大PCIS静脉溶栓时间窗提供一定临床依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2012年1月至2019年12月收治的118例行阿替普酶静脉溶栓治疗的PCIS患者临床资料，根据患者发病至溶栓治疗时间分为A组(n=60)与B组(n=58)。A组患者于发病4.5 h内应用阿替普酶静脉溶栓治疗，B组患者于发病4.5～12.0 h间应用阿替普酶静脉溶栓治疗。纳入标准：符合AIS诊断标准[3]，并于发病后24～36 h经头部核磁共振和(或)CT检查证实为PCIS；符合静脉溶栓适应证，且无绝对禁忌证；年龄>18岁；静脉溶栓时间在发病后12 h内；患者或其家属同意静脉溶栓并签署知情同意书；患者随访时间至少3个月。排除标准：其他类型的脑血管病如脑出血、蛛网膜下腔出血、脑血管畸形等；发病前改良Rankin’s量表(modified Rankin′s scale,mRS)评分≥4分；伴严重心、肝、肾等器官功能障碍或无法配合检查者；前后循环同时受累或受累区域不明者；胚胎型大脑后动脉者；动脉溶栓或血管内治疗者。两组患者一般资料及临床相关指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料及临床相关指标比较/例(百分率/%)

组别溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表评分(`x±s,评分/分)病因分型动脉粥样硬化心源性小/微血管病其他病因不明原因A组(n=60)5.77±5.8923(38.3)2(3.3)23(38.3)1(1.7)11(18.4)B组(n=58)5.22±5.6429(50.0)3(5.2)19(32.7)0(0)7(12.1)t/χ2值0.5111.6290.2660.4000.9570.895P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05组别国际标准化比值(x±s)血管分段近段中段末端中+末段近+中段近+中+末段A组(n=60)1.11±0.248(13.3)31(51.7)16(26.7)2(3.3)1(1.7)2(3.3)B组(n=58)1.18±0.2710(17.2)28(48.3)13(22.4)3(5.2)3(5.2)1(1.7)t/χ2值1.4460.3480.1360.2880.2461.1070.308P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.2 治疗方法 静脉溶栓治疗及缺血性卒中二级预防治疗参照《重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识(2012版)》[9]、《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》[3]。两组患者按0.90 mg/kg给予阿替普酶(生产厂家:Boehringer Ingelheim；进口药品注册证号:S20160054)，最大剂量不超过90 mg。最初10%剂量的阿替普酶在1 min内静脉推注，剩余剂量于1 h内静脉滴注完毕。后续给予改善脑循环代谢、口服他汀类药物抗动脉硬化等治疗，合并其他症状或并发症患者给予相应的对症治疗。24 h后复查头部CT，无脑出血患者根据病因分型给与抗栓药物治疗[9]。

1.3 安全性及有效性评估指标

1.3.1 安全性评估 通过卒中后24～36 h出血转化(hemorrhagic transformation,HT)、症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)及90 d患者病死情况评估阿替普酶静脉溶栓治疗的安全性。HT参照欧洲卒中协作研究Ⅰ(the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅰ,ECASSⅠ)的影像学标准[10]分为出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和脑实质出血(parenchymal hemorrhage,PH)。SICH参照欧洲急性卒中协作研究Ⅱ(the European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ,ECASSⅡ)标准[11]。

1.3.2 有效性评估 通过主要有效性结局指标90 d mRS评分评估阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性，mRS评分≤2分定义为远期预后良好，mRS评分>2分定义为远期预后不良[12]。

2 结果

2.1 阿替普酶静脉溶栓治疗安全性评估 两组患者90 d病死率、HT发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均未发生SICH。见表2。

表2 阿替普酶静脉溶栓治疗安全性评估指标比较/例(百分率/%)

2.2 阿替普酶静脉溶栓治疗有效性评估 两组患者90 d mRS评分及远期预后情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 阿替普酶静脉溶栓治疗有效性评估指标比较/例(百分率/%)

2.3 Logistic 回归分析 Logistic 回归分析结果显示，超时间窗(发病至溶栓治疗时间为4.5～12.0 h)进行静脉溶栓对远期预后(OR=0.936，95%可信区间0.376～2.330)、90 d病死率(OR=1.582，95%可信区间0.255～9.830)及HT发生率(OR=2.107，95%可信区间0.186～23.890)无显著影响(P>0.05)。

3 讨论

延长静脉溶栓治疗时间窗，使更多患者得到临床获益，是AIS治疗的研究热点。近年来，再灌注治疗时间窗已有逐步被组织窗取代的趋势。有研究显示，血管内治疗的时间窗已经扩大到24.0 h[13-14]。另有研究(未交代是否纳入PCIS)在灌注成像指导下，将阿替普酶静脉溶栓时间窗扩大到9.0 h[15]。以上研究主要基于前循环急性缺血性卒中，PCIS发病率较低，在临床研究中常常被忽略，相关高质量研究较少。有研究报道，与前循环缺血性卒中静脉溶栓治疗相比，PCIS静脉溶栓治疗同样有效，甚至疗效更佳[16]。由于PCIS症状、体征多样，常常难以辨识，患者在溶栓治疗时间窗内难以及时评估病情，导致静脉溶栓患者到院至用药时间(door-to-needle time，DNT)常较前循环缺血性卒中延长[12，17]，但溶栓后出血风险较前循环缺血性卒中低[10-11，18-19]。我国2017静脉溶栓科学声明提出PCIS比前循环缺血性卒中溶栓时间窗可相对延长[20]，但并未给更详细的推荐意见。目前，有关PCIS接受静脉溶栓治疗的最佳时间窗仍存在争议[21-23]。本研究结果显示，两组患者溶栓后HT发生率及90 d病死率均无明显差异，且均未发生SICH，说明在4.5～12.0 h时间窗行阿替普酶静脉溶栓治疗可能是安全的。目前，PCIS溶栓后HT发生率较低的原因尚不明确，可能与PCIS病灶体积较小、侧支循环较好、脑干由末端小动脉滋养及脑干小脑耐受缺血能力较强有关[24-26]。

本研究结果显示，两组患者90 d mRS评分及远期预后无明显差异，提示PCIS患者在发病4.5～12.0 h内行阿替普酶溶栓治疗仍然有效。Montavont等[27]研究表明，在发病7.0 h内对PCIS患者行阿替普酶治疗可能是安全且有效的。Tsao等[28]研究发现，PCIS患者在发病8.0 h内接受静脉溶栓可能获益。本研究中，90 d预后良好患者比例偏高，可能与本组患者基线NIHSS评分偏低有关，但由于NIHSS评分对于后循环神经功能缺损的评估并不敏感，因此，笔者认为基线NIHSS评分偏低并不能否定静脉溶栓在本研究中疗效方面的作用。此外，本研究观察的溶栓时间窗更长，为PICS超时间窗溶栓治疗积累了一定的经验。本研究也存在一定不足之处，为北方城市单一中心回顾性研究，且所选患者NIHSS评分偏低，可能存在选择偏倚，且样本量偏小，一定程度上影响结果的可靠性。

综上所述，PCIS患者适当延长阿替普酶静脉溶栓时间窗(4.5～12.0 h)溶栓可能是安全且有效的，值得进一步研究验证。