结直肠癌腹膜转移的治疗

2022-02-16VerwaalJilbertVictor

中国肿瘤临床 2022年24期

关键词：生存期中位全身

Verwaal Jilbert Victor

1 结直肠癌腹膜转移的临床流行病学和病理学

1.1 发病率

全球结直肠癌发病率逐年增加，2020年，全球发病患者数达190 万例[1]。对于无远处播散的患者来说，手术切除原发肿瘤和区域淋巴结清扫是唯一可能治愈的方法。但一些患者仍会出现肝脏、肺和腹膜等部位转移。

腹膜转移的危险因素包括进展期肿瘤、淋巴结转移、以及初次手术时未实现原发肿瘤的根治性切除。腹膜转移的其他危险因素包括右半结肠癌、组织学类型为黏液型、周围神经和脉管侵犯，约10%的结直肠癌患者会发生腹膜转移。

1.2 病理机制

临床通常认为腹膜转移的病理机制为腹膜种植[2]，漂浮于腹腔内的肿瘤细胞穿透腹膜间充质细胞层，到达腹膜下间隙，增生为肿瘤结节，形成腹膜转移病灶。然而，该机制未能解释T1～3 期肿瘤为何会发生腹膜转移。一种替代的机制是肿瘤血液播散和结肠肿瘤细胞侵犯腹膜下间隙。这一机制在动物模型中得到证实，将2 只小鼠的血液循环相通，向其中1 只小鼠腹腔内注射肿瘤细胞，2 只小鼠都会发生腹膜转移。此外，腹膜下微血管中能够发现肿瘤癌栓，而在游离腹腔或腹膜下淋巴管中却未发现癌栓，也证实了这一机制[3]。

1.3 分子病理特点

左右结直肠癌腹膜转移发生率有所差别，右半结肠癌发生率较高。黏液性结肠癌腹膜转移多于非黏液性结肠癌。RAS 通路基因突变、间质丰富和分子亚型Ⅳ型的肿瘤常发生腹膜转移。与肝脏转移相反，发生腹膜转移的肿瘤染色体20q 畸变较少。

2 结直肠癌腹膜转移的治疗历史变迁

2.1 全身化疗

转移性结直肠癌标准治疗是姑息性全身化疗。然而，与其他部位转移相比，腹膜转移预后更差[4]。原因包括：1）临床状况和后续化疗是重要影响因素，其与腹膜转移癌对化疗的反应较差有关；2）黏液性肿瘤和右半结肠肿瘤；3）肿瘤生物学行为。腹膜转移癌有较致密的细胞外基质，不利于细胞毒性药物发挥作用。

腹膜转移癌患者全身化疗后，生存期为6～16 个月[4]，化疗反应率约10%，而肝脏转移患者化疗反应率约40%。此外，腹膜转移癌患者化疗后疾病进展率约20%，而肝脏转移率为10%[5]。这些数据分析来自于较大随机试验的亚组分析，这些亚组分析仅占研究人群的5%，同时CT 扫描对腹膜转移的评估力差，因此，这些分析的可信度较低。

2.2 腹腔化疗

自20世纪80年代，5-氟尿嘧啶（5-FU）腹腔注射治疗结肠癌开始引发关注。5-FU 腹腔注射的腹腔药物浓度是静脉给药时血浆药物浓度的450 倍。尽管有剂量上的优势，但并未发现更好的治疗效果。这可能因为5-FU 不溶于水，需要长时间接触才能发挥细胞毒性作用。目前的试验将5-FU 置于缓释聚合微胶粒或凝胶中，来克服这一问题。腹腔化疗的挑战之一，是腹腔粘连会阻碍化疗药的腹腔分布，可使用水凝胶来解决这一问题。

2011年，开发出一种新型腹腔化疗方式。这种方式是将载有化疗药的气雾剂注入腹腔。可采用此方法进行反复多次腹腔化疗联合全身化疗。有研究表明运用该治疗方式的17 例患者，7 例完全缓解，缓解率71%，但中位生存期未超过15.7 个月。

2.3 完全肿瘤细胞减灭术

20世纪70年代末，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合全身化疗可用于治疗卵巢癌[6]。5年后，CRS 被标准化为腹膜切除术[7]。CRS 联合全身化疗治疗腹膜转移癌的生存期取决于腹膜切除数量。由于卵巢癌与阑尾肿瘤腹膜转移具有相似的特征，该疗法也成为阑尾肿瘤腹膜转移的治疗方法。CRS 联合全身化疗治疗结直肠癌腹膜转移中位生存期可达34.4 个月。

2.4 CRS 联合术后早期腹腔化疗

20世纪90年代末，完全CRS 联合术后早期腹腔化疗用于治疗腹膜转移癌。该治疗的化疗药物选用5-FU，重复剂量给药。一项随机试验显示该治疗策略可延长患者中位生存期至25 个月[8]。

2.5 CRS 联合腹腔热灌注化疗

全身化疗联合CRS+腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是结直肠癌腹膜转移的最新治疗阶段。该治疗方案最早在1993年提出，此后，在北美、东亚和欧洲得到进一步发展。2003年，首例行全身化疗联合CRS+HIPEC 患者的中位生存期为22 个月，而只行全身化疗的患者中位生存期仅12 个月，该研究为腹膜癌的治疗奠定了基础。该治疗方案已纳入多个国家指南，成为结直肠癌腹膜转移的标准治疗。最近有更多的研究显示，该治疗方案可使患者中位生存期延长至3年，5年生存率达31%。该中位生存期在队列研究[9-10]、随机研究、Meta 分析和基于人群的数据中得到验证。实现完全CRS 的患者10年生存率达20%。

图1 展示了腹膜癌的治疗方式。不同治疗方法用不同颜色表示。气泡的大小反映研究的论证强度，回顾性研究最小，随机对照试验最大。该图显示全身化疗联合CRS+HIPEC 的优势。

图1 结直肠癌腹膜转移的治疗研究结果

3 结直肠癌腹膜转移整合治疗规范的形成和发展

经过40年的发展，针对结直肠癌腹膜转移，已经形成了CRS、全身化疗、腹腔内化疗、HIPEC 规范的治疗模式，但各部分对整体疗效的贡献率尚需进一步明确。一些研究试图找出各部分的作用。全身化疗联合CRS+HIPEC 或不行HIPEC无生存差异。仍在进行的CARIO Ⅵ研究观察了CRS+HIPEC 联合或不联合围术期化疗的治疗效果，结果尚未发表。

目前已存在一个明确的治疗方式，即全身化疗联合CRS+HIPEC，但近期的随机临床试验表明，HIPEC治疗患者无生存获益。然而，目前指南指出，只有当一项新治疗方式优于旧治疗方式时，新的治疗方式才能被采用。因此，尚不支持全身化疗＋CRS 不联合HIPEC的治疗模式。