CRS对比CRS+IP与CRS+HIPEC治疗上皮性卵巢癌辅助化疗时间及预后的前瞻性观察研究

Somashekhar SP Ramya Y Rohit Kumar C Shabber SZ Vijay A Amit RPoonam P Arun KN Ashwin KR

全球每年卵巢癌新发病例295 414 例，死亡病例184 799 例，年标准化率为6.6/10 万[1]。由于缺乏有效的筛查方法，该病发现时常为晚期，预后不良。目前，上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）标准治疗方案为完全细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合紫杉烷类辅助化疗的综合治疗。手术切除后，部分处于G0 期的残余肿瘤细胞会进入有丝分裂期，进而加速肿瘤转移病灶的生长[2]。手术至辅助化疗开始的时间为肿瘤微转移灶生长的有利时机，延迟辅助化疗会导致患者预后更差，这在乳腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤中已证实。尽管对于EOC 术后化疗时机尚存争议，但由于化疗时间延迟对患者预后可能产生消极影响已被证实，因此术后化疗时间间隔应控制在4周以内。

在卵巢癌发展过程中，侵袭和转移常局限于腹膜。因此，对Ⅲ期EOC 患者，腹腔内化疗（intraperitoneal chemotherapy，IP）仍被推荐为一线辅助化疗方案[3]。许多研究结果建议，行卵巢癌根治性切除患者应在手术完全恢复后尽快行辅助化疗，平均间隔时间42 天（6 周）。Feng 等[4]研究显示，对EOC 患者术后6 周开始辅助化疗对预后无不良影响。

有研究报道，对卵巢癌患者，术后辅助化疗延迟会导致总生存（overall survial，OS）期下降22%，每延迟1 周，OS 下降4%。Uson等[5]进行的一项Meta 分析研究显示，卵巢癌术后辅助化疗间隔时间（20～40 天）与高复发风险和死亡率无明确关联。然而，这种关联会受到术中肿瘤细胞减灭程度的影响。

接受标准治疗后的EOC 患者复发位置大多集中在腹膜结构上。因此，围手术期IP 被推荐用于EOC的治疗。IP 具有更好的局部区域组织化疗药物渗透率及更低的系统毒性。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作为IP 的一种，可以通过热疗提高肿瘤细胞坏死率和凋亡率从而使患者获益，接受HIPEC 治疗的EOC 患者具有生存优势。然而，目前无论是HIPEC/IP 术后接受辅助化疗的时间，还是辅助化疗延迟对患者肿瘤学转归的影响均不明确。

本研究旨在评估患者接受单纯完全CRS、CRS+IP化疗或CRS+HIPEC 后，辅助化疗延迟对生存预后的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究为2010年1月至2017年12月在印度班加罗尔马尼帕尔综合癌症中心开展的一项三臂观察性研究。该研究通过医院机构审查委员会/伦理委员会批准。

本研究纳入标准：一般生活状态良好（ECOG 评分0/1）、Ⅲc 期晚期EOC 患者的肿瘤细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分0～1，同时包括接受直接手术或新辅助化疗后行间歇性减瘤术的患者。排除标准：非EOC 及其他复发性疾病。所有患者均接受了完全CRS，部分联合经腹腔港的腹腔化疗，部分联合腹腔热灌注化疗。治疗方案的选择取决于肿瘤多学科讨论、患者个人选择，及完成所选方案的经济性和便利性。

1.2 方法

所有患者均按照标准CRS 流程进行完全肿瘤细胞减灭术。对计划接受IP 的患者，在CRS 结束时，会植入带有腹腔内导管的腹腔港。计划接受HIPEC 的患者，在CRS 流程结束时，按照本单位方案（顺铂100 mg/m2，41.5 ℃，＞90 min）采用闭合式热灌注化疗技术行HIPEC。

所有患者手术恢复后，在日间病房接受辅助化疗，或接受经腹腔港的腹腔化疗。静脉标准方案：紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注3 h，卡铂AUC5-6，静脉滴注 30 min，D1；q21d，6 周期。腹腔化疗方案：D1：紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注3 h；D2：顺铂75 - 100 mg/m2静脉滴注；D8：紫杉醇60 mg/m2，腹腔灌注。主要评估术后辅助化疗开始时间对治疗效果的影响。开始辅助化疗时间是指从手术日期到开始第一周期化疗的天数。根据目前临床共识，超过42 天被认为是化疗延迟。根据复发时间记录无复发生存（relapse-free survival，RFS）期和OS，RFS 及OS 用来评估化疗延迟对患者影响。另外，单纯CRS 组和接受IP 组归为非HIPEC组，CRS 联合HIPEC 组归为HIPEC 组。

1.3 统计学分析

统计学描述采用例数（n）、平均数、中位数以及标准差（SD），连续变量采用最大值和最小值描述；使用Kaplan-Meier 生存曲线法评估RFS 和OS 时间。以42 天为延迟化疗的界值，采用配对t检验或秩和检验比较各组别RFS 和OS。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者临床病理特征

本研究共纳入185 例Ⅲc 期晚期EOC 患者。50例患者仅接受了CRS，60 例患者接受了CRS+IP，75例患者接受了CRS+HIPEC（图1）。

图1 185 例患者研究流程图

患者人口学及基线临床病理特征见表1。各组患者具有相似临床病理特征，大多数患者为低分化肿瘤分级、浆液性癌及相似的CC 评分。

表1 人口学统计及基线特征

2.2 CRS+HIPEC

平均术后辅助化疗开始间隔为35 天，CRS 组为21 天，CRS+IP 组为34 天，CRS+HIPEC 组为41 天。经Kaplan Meier 生存曲线分析显示，未延迟化疗患者中位RFS 为37 个月，延迟化疗患者（＞42 天）中位RFS 为28 个月（P=0.07）。未延迟化疗患者中位OS为88 个月，延迟化疗患者中位OS 为71 个月（P=0.49）。

CRS 组，未延迟化疗者（＜42 天）中位RFS 为36个月，延迟化疗者（＞42 天）中位RFS 为17 个月，差异有统计学意义（P=0.02）；未延迟化疗者中位OS 为76个月，延迟化疗者中位OS 为50 个月（P=0.26）。在CRS+IP 组中，未延迟化疗者（＜42 天）中位RFS 为38个月，延迟化疗者（＞42 天）中位RFS 为28 个月，差异无统计学意义（P=0.78）。在CRS+HIPEC 组，未延迟化疗者中位RFS 为35 个月，延迟化疗者中位RFS为32 个月，两组患者中位RFS 差异无统计学意义（P＞0.05）；延迟化疗者中位OS 为46 个月，未延迟化疗者尚未达到中位OS。

无HIPEC 组（CRS，CRS+IP），未延迟化疗与延迟化疗组中位RFS 分别为36 个月和20 个月（P=0.08）；在HIPEC 组中，延迟化疗对中位RFS 影响无显著性差异（35 个月vs.32 个月，P=0.17）。尽管OS 无显著性差异，但未延迟化疗者确实具有更好的OS 趋势（88 个月vs.71 个月，P=0.61）。

所有患者中，30%存在辅助化疗延迟。其中，无HIPEC 组中20%患者存在辅助化疗延迟，而HIPEC组中45%患者存在辅助化疗延迟。

3 讨论

大多数卵巢癌患者就诊时期别较晚，因此卵巢癌治疗一直面临着巨大挑战。对CRS 术后开始化疗的最佳时机及IP 的作用目前尚不明确。与延迟化疗相关的因素包括年龄、CC 评分、住院时间延长及术后并发症等，这些因素都具有预测价值。

19世纪80年代中期首次引入IP 技术，相较于静脉化疗，该技术将更高浓度的化疗药物直接作用于腹膜肿瘤，因而其安全性更好、疗效更佳。一项Meta 分析研究显示，接受腹腔化疗的人数每增加10%，患者总体的中位生存期延长3.9 个月[6]。

CRS 术后早期开始辅助化疗，可以使OS 得到延长。卵巢癌术后早期行辅助化疗可延长OS。而术后辅助化疗每延迟1 周，患者OS 平均减少4%。Tewari等[7]进行了一项关于卵巢治疗的Ⅲ期、随机、双盲对照临床试验，结果显示，临床分期Ⅳ期卵巢癌患者即使经历了完全肿瘤切除，如果术后化疗时间间隔大于25 天，其死亡风险也增加。对术后开始辅助化疗的时间间隔，不同的研究有着不同的界定。

本研究旨在分析EOC 患者接受完全CRS 后延迟化疗对生存预后的影响。研究对象为ⅢC 期EOC患者，化疗延迟时限界定为42 天，这与其他主要相关研究中采用了相似的延迟时限。在所有患者中，30%患者存在术后辅助化疗时间延迟，其中以HIPEC 组的患者化疗延迟率更高。这与HIPEC 术后早期并发症有关。

本研究显示，在CRS 组中，术后化疗时间延迟（大于42 天）对患者RFS 具有显著影响（36 个月vs.17个月，P=0.02），在CRS+IP 组中为38 个月和28 个月（P=0.78），在CRS+HIPEC 组中无显著影响（35 个月vs.32 个月，P=0.17）。在所有患者中，无术后辅助化疗延迟的患者OS 更长（88 个月vs.71 个月，P=0.61）。

HIPEC 治疗中，高温增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，增强化疗药物的细胞毒性效应，也增强了化疗药物的组织渗透性。有研究表明[8]，相较于CRS 联合化疗，CRS+HIPEC 联合化疗具有统计学上的生存优势。

为了进一步明确HIPEC 的疗效，本研究分析了接受HIPEC 和未接受HIPEC 治疗患者的RFS。在无HIPEC 组中，辅助化疗延迟对RFS 有不利影响（20 个月vs.36 个月，P=0.08），而在HIPEC 组，延迟辅助化疗对患者预后无明显影响。这可能得益于实施腹腔热灌注化疗时，增加的单次化疗起到了辅助化疗的作用。

本研究的优势在于首次比较了单纯CRS、CRS+IP和CRS+HIPEC 三组患者预后与辅助化疗延迟的相关性。作为单中心，研究做到了严格筛选病例，并建立了CRS 标准技术操作规程，但导致辅助化疗延迟的其他因素并未纳入分析。

延迟辅助化疗对仅接受完全CRS 患者预后有不利影响。然而，与未接受HIPEC 治疗组相比，延迟化疗对接受HIPEC 治疗患者的预后无显著影响，这可能是由于HIPEC 术中进行腹腔热灌注化疗时，单次腹腔热灌注化疗起到了辅助化疗的作用，补偿了延迟化疗带来的不利影响。