英国国家腹膜癌中心30年来对PSOGI的贡献

2022-02-16BrendanJohnMoran

中国肿瘤临床 2022年24期

Brendan John Moran

在过去的30年里，腹膜恶性肿瘤患者和腹膜肿瘤专科中心的数量均呈指数增长。1994年3月，笔者团队开展了首例腹膜恶性肿瘤手术，该年轻患者诊断为进展期腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）。患者在苏格兰接受了“开-关腹”手术，后转诊到贝辛斯托克医院。Paul H. Sugarbaker 教授参加并指导本团队如何开展肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）。手术时间共14 h，切除了肉眼可见肿瘤，并完成了腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），药物为丝裂霉素C，剂量为10 mg/m2。

20世纪90年代之前，无论是腹膜恶性间皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）等原发性腹膜癌，还是常见的腹膜继发恶性肿瘤，包括卵巢癌和进展期胃肠道肿瘤比如胃癌、胰腺癌和结直肠癌，均认为无理想治疗方法。而后很多患者接受了CRS+HIPEC，显著延长了生存期。1998年，Paul H. Sugarbaker 与Bill Heald 和本中心团队成员在伦敦召开了第1 届国际腹膜表面恶性肿瘤学会（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）会议。

2002年，第3 届PSOGI 大会在贝辛斯托克召开，本次大会中，Paul H. Sugarbaker 教授指导本中心团队共同完成2 例历时11 h 的CRS+HIPEC 手术直播。此例患者诊断为高级别PMP，目前患者无瘤生存期达19年。此后PSOGI 大会每两年召开1 次。

自20世纪90年代以来，贝辛斯托克中心发展成为全世界腹膜肿瘤患者诊治量最大的中心，本中心已完成CRS+HIPEC 3 000 余例，目前每年完成CRS 超过350 例。在此领域，本中心已经有了一定认识，但尚需进一步探索。

1 30年来的新概念

过去30年出现了许多概念和专业术语，将腹膜恶性肿瘤的诊断、处理和治疗有机结合起来。

其中一个关键进展是“腹膜恶性肿瘤”，包括低级别、相对非侵袭性的肿瘤，如腹膜假黏液瘤和多囊性间皮瘤，及常见的继发性恶性肿瘤，如卵巢癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌来源的腹膜转移癌。

对腹膜恶性肿瘤的认识和经验多源自PMP，典型表现为“果冻腹”。现在一般认为PMP 多继发于阑尾上皮性肿瘤穿孔。PMP 发病率约每年3.2/100 万，患病率每年22.0/100 万[1]，属罕见病。本中心对腹膜恶性肿瘤的病理生理学和治疗的许多认识均源自PMP的诊治经验。

肿瘤细胞在腹盆腔内运动的行为是从PMP 推断而来，即“再分布现象”。Paul H. Sugarbaker 首先提出了此现象，即运动的肿瘤细胞“再分布”并聚集在腹水吸收部位（大网膜、小网膜及右膈肌腹膜表面下方）及因受重力影响的一些相对独立的区域，例如盆腔和结肠旁沟。不断运动的器官，特别是小肠，常不易受累。腹部大型手术干预了这种再分配，肿瘤可能聚集在疤痕组织和黏连处，因此，如果以前进行过大手术，则会广泛累及重要的小肠。此外，侵袭性和黏附性较强的肿瘤可附着于包括小肠在内的所有器官。

PMP 的临床表现主要是黏液性腹水和弥漫性腹膜种植。由于肿瘤惰性，多数PMP 患者临床症状不明显，常在影像学检查或其他疾病手术中偶然发现[2]。

腹膜恶性肿瘤的治疗策略为以CRS+HIPEC 为核心的综合治疗。CRS 包括7 个部位腹膜切除（右侧壁腹膜、左侧壁腹膜、盆腔腹膜、右侧膈肌腹膜、左侧膈肌腹膜、右肝包膜切除术、左肝包膜切除术），目的是切除肉眼可见的腹膜疾病，并切除受累器官，如大网膜和小网膜、胆囊和脾脏，女性的卵巢，结肠和直肠，某些情况下行部分或全部胃切除术。HIPEC 控制在41～43℃，腹腔灌注化疗30～90 min。

20世纪80年代开始，Paul H. Sugarbaker 教授推广CRS+HIPEC 治疗腹膜恶性肿瘤，此治疗策略已被世界各地的专业中心采用，单中心[3]和多中心[4]研究报告的结果令人鼓舞。2 300 余例接受CRS 的患者，5、10 和15年生存率分别为74%、63%和59%。

腹膜恶性肿瘤的诊疗有2 个主要预后因素，即腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）及肿瘤细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分。CC评分用以评估CRS 后肿瘤残留情况。CC 0 分：无肿瘤组织残留；CC 1 分：残余肿瘤直径＜2.5 mm；CC 2 分：残余肿瘤直径为2.5 mm～2.5 cm；CC 3 分：残余肿瘤直径＞2.5 cm，或残留无法切除或姑息切除病灶。CC 0～1 分为肿瘤细胞减灭完全，CC 2～3 分为肿瘤细胞减灭不完全。CC 评分越高，预后越差。CC 评分与PCI 相关，PCI 较低的患者更易实现肿瘤细胞减灭完全。CC 0～1 分被认为肿瘤细胞减灭完全，因为腹膜内化疗药物渗透深度达3 mm，理论上可以消除较小的残留病灶。

腹膜恶性肿瘤关键术语见表1。

表1 腹膜恶性肿瘤关键术语

贝辛斯托克早期的大部分经验主要源于PMP，作为阑尾来源PMP 的转诊和治疗中心，贝辛斯托克获得了英国国家卫生服务局（NHS）的认可和资助。2014年，NHS 同意将经选择的继发于结直肠癌的腹膜癌患者治疗纳入服务体系，随后本中心在结直肠癌腹膜转移（colorectal peritoneal metastases，CPM）方面积累了大量经验[5]。CPM定义为结直肠癌转移到腹膜，且大多数肿瘤可切除。

2 贝辛斯托克对CRS+HIPEC 成为腹膜恶性肿瘤全球性治疗策略的关键贡献

贝辛斯托克的主要贡献在于诊断、手术治疗、随访，及评估和管理完全CRS+HIPEC 后复发。

建立多学科团队，是成功发展和推广CRS+HIPEC治疗策略非常关键的因素。此治疗策略所需资金较高昂，应由国家卫生服务中心资助。本中心为贝辛斯托克获得了NHS 资金，并建立了两所腹膜肿瘤中心，分别是爱尔兰国家治疗中心[6]和阿尔弗雷德王子医院[7]。贝辛斯托克另一项关键成就是制订、协调和推广了关于PMP 病理学的分类共识，旨在标准化阑尾肿瘤及其腹膜继发疾病的病理分类[8]。世界卫生组织（WHO）目前已将其作为阑尾肿瘤的最佳分类。

2.1 制订指南

有大宗PMP 病例随访结果显示，复发的最高风险发生在术后前两年，高级别假黏液瘤复发风险高于低级别假黏液瘤患者。高级别和低级别PMP 患者术后6年复发较罕见（图1）。

图1 5 例行完全CRS+HIPEC 阑尾肿瘤患者无复发生存

2.2 肿瘤复发的治疗

尽管PMP 患者接受CRS+HIPEC 后预后良好，但仍有24%～44%患者复发。管理和治疗复发的策略仍有争议、具有挑战性，取决于许多因素，包括肿瘤部位、范围、组织病理学、复发时间及患者症状和意愿。治疗方案包括通过症状学监测的“观察和等待”方法、连续肿瘤标志物检测和影像学检查、姑息性全身化疗或再次CRS+HIPEC。最近，本中心统计25年来1 145 例接受完全CRS+HIPEC 阑尾肿瘤患者的生存结果，37.6%（430/ 1145）患者复发，其中33.7%（145/430）患者再次行CRS+HIPEC，患者预后较好。

早期复发即CRS 后1年复发是典型的预后不良因素。与局部复发患者相比，广泛复发预后更差（P=0.007）。复发性PMP 姑息性化疗显示出一定的生存获益，无进展生存期为6 ～8 个月，生存时间为26～61 个月。近期，包括贝伐珠单抗等的分子靶向药物疗效已被证实[9]。关于全身化疗疗效的研究目前尚存争议。

二次CRS 的适应证包括：1）局部复发可实现完全CRS 患者；2）有临床症状的患者，切除主要肿瘤后可缓解症状，并且患者愿意接受永久性造口。

2.3 未来展望

化疗或免疫治疗控制PMP 进展的疗效甚微。在晚期复发性PMP 治疗中，多脏器和腹膜移植前景较好，尽管目前只是临床试验阶段。有研究证明13 例CRS+HIPEC 后不可切除复发患者进行多脏器和腹膜移植的可行性。截至目前，上述患者生存时间已近6年。但患者须经过仔细甄选。选择标准包括：1）具有良好的生物学状态；2）患者身体状态良好；3）肠衰竭伴或不伴继发于肠瘘的腹壁衰竭。