前列地尔联合多奈哌齐治疗脑梗死后血管性痴呆

杨婷 楚尧娟 史香芬 杜书章

（郑州大学第一附属医院药学部 河南郑州 450052）

血管性痴呆（Vasculardementia,VD）主要由脑血管病变引起，尤以脑梗死最为常见，好发于老年群体，主要临床表现为认知功能障碍、日常生活能力减退、人格或情绪改变等，给患者家庭及社会带来沉重负担，严重影响患者生存质量[1]。临床主要以治疗原发疾病、营养脑神经、改善脑循环等为主[2]。多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂，临床常用于治疗VD，虽可有效改善临床症状，但长期服用易引发厌食、腹泻等不良反应，且难以控制疾病进展[3]。前列地尔在改善微循环、降血脂、改善血液流变学方面具有重要作用[4]。本研究探究前列地尔联合多奈哌齐治疗VD的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取医院2019年5月至2022年1月收治的脑梗死后VD患者94例，采用随机数字表法分为对照组（47例）和联合组（47例）。两组性别、年龄、病程、痴呆程度、合并症等一般资料相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准通过（2019-KY-051）。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

指标 对照组（n=47）联合组（n=47） t/χ2 P性别[例（%）]0.184 0.668年龄（岁）病程（月）痴呆程度[例（%）]男女 轻度0.290 0.589 0.174 0.773 0.558 0.677合并症[例（%）]中度高血压糖尿病31（65.96）16（34.04）67.14±6.42 5.02±1.59 19（40.43）28（59.57）17（36.17）12（25.53）29（61.70）18（38.30）66.75±6.62 4.83±1.54 21（44.68）26（55.32）15（31.91）13（27.66）0.190 0.055 0.663 0.815

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准符合脑梗死后VD相关诊断标准[5]；MMSE评分低于24分；患者及家属知情本研究并签署承诺书。

1.2.2 排除标准阿尔兹海默症或其他原因引起的痴呆；对本研究药物过敏；合并恶性肿瘤；伴有免疫系统障碍；精神类疾病。

1.3 治疗方法入组后，给予所有患者营养脑神经、抗血小板聚集等常规药物治疗，根据患者具体情况给予降压、降糖等对症治疗。对照组在此基础上给予盐酸多奈哌齐片（国药准字H20010723）治疗，于睡前口服，5 mg/次，1次/d。联合组在对照组基础上给予前列地尔注射液（国药准字H10980023）联合治疗，将10μg前列地尔注射液+0.9%氯化钠注射液20 ml静脉注射，1次/d。两组均连续治疗2周。

1.4 观察指标（1）临床疗效。显效：MMSE评分升高率＞20%；有效：20%≥MMSE评分升高率＞10%；无效：未达以上标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）治疗前及治疗2周后采用MMSE评估患者认知功能障碍程度，包含定向力（10分）、语言（9分）、回忆力（9分）、记忆力（3分）、注意力及计算力（5分）5个项目，总分0～30分，分为轻度（≥21分）、中度（10～20分）、重度（≤9分）；采用CDR评估患者痴呆程度，包含记忆力、社会事物、个人照料、定向力、判断和解决问题的能力、家庭生活及业余爱好6个项目，按照健康（0分）、可疑痴呆（0.5分）、轻度痴呆（1分）、中度痴呆（2分）、重度痴呆（3分）计分，计算均值，总分0～3分，得分越高表示痴呆越严重。（3）分别于治疗前、治疗2周后，采集患者空腹状态下外周静脉血，以3 500 r/min转速离心处理5 min，取上层血清，静置（-20℃）待检。取上述血清样本，采用酶联免疫吸附试验检测血清一氧化氮（NO）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）、脑源性神经细胞营养因子（BDNF）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）、视锥蛋白样蛋白-1（VILIP-1）、和肽素（Copetin）水平，试剂盒分别购自上海酶联科技生物有限公司（NO、VEGF、ET-1、BDNF）、上海瓦兰生物科技有限公司（Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin）。（4）于治疗前及治疗后1个月评估患者生存质量。采用脑卒中影响量表（SIS）评估，包含力气、移动能力、手功能、情绪、日常生活活动、交流、参与、记忆与思维8个维度，共计100分，总分越高表示患者生存质量越高。

1.5 统计学方法采用SPSS22.0软件对数据进行分析。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较联合组临床总有效率（95.74%）高于对照组（78.72%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组MMSE、CDR评分比较治疗前两组MMSE、CDR评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，联合组MMSE评分高于对照组，CDR评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组MMSE、CDR评分比较（分，±s）

表3 两组MMSE、CDR评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

CDR评分治疗前 治疗2周后联合组对照组组别 n MMSE评分治疗前 治疗2周后47 47 t P 17.35±3.14 16.67±3.62 0.973 0.333 25.43±4.17*20.26±3.85*6.245 0.000 1.93±0.48 1.88±0.42 0.537 0.592 0.78±0.24*1.13±0.33*5.880 0.000

2.3 两组血管内皮功能指标比较治疗前，两组NO、VEGF、ET-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，联合组NO、VEGF水平高于对照组，ET-1水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血管内皮功能指标比较（±s）

表4 两组血管内皮功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

VEGF（nmol/ml）治疗前 治疗2周后联合组对照组组别 n NO（μmol/L）治疗前 治疗2周后ET-1（μg/L）治疗前 治疗2周后47 47 t P 62.18±6.39 61.73±7.14 0.322 0.748 89.45±10.17*74.63±8.44*7.688 0.000 92.57±7.24 93.69±8.14 0.705 0.483 69.52±7.08*81.48±6.55*8.501 0.000 8.59±1.27 8.74±1.43 0.538 0.592 16.38±3.32*12.57±3.19*5.673 0.000

2.4 两 组 血 清BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比较治疗前，两组BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2周后，联合组血清BDNF水平高于对照组，Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组血清BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比较（±s）

表5 两组血清BDNF、Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

Copetin（pmol/L）治疗前 治疗2周后联合组对照组组别 n BDNF（μg/L）治疗前 治疗2周后Lp-PLA2（μg/L）治疗前 治疗2周后VILIP-1（ng/L）治疗前 治疗2周后47 47 t P 4.67±1.15 4.83±1.24 0.649 0.518 7.85±1.37*6.24±1.46*5.513 0.000 44.68±5.29 45.22±6.04 0.461 0.646 17.34±3.29*22.82±4.17*7.073 0.000 657.26±53.17 664.18±47.23 0.667 0.506 452.09±31.76*498.17±34.25*6.763 0.000 6.08±1.41 6.16±1.52 0.265 0.792 2.05±0.34*3.21±0.49*13.334 0.000

2.5 两组SIS评分比较治疗后1个月，联合组SIS评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组SIS评分（分，±s）

表6 两组SIS评分（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗后1个月联合组对照组47 47 t P 45.63±5.27 46.28±6.15 0.550 0.584 68.11±7.26*59.46±6.38*6.136 0.000

3 讨论

随着我国老龄化问题加剧，VD发病率也呈逐年上升趋势[6]。目前临床尚无根治VD的特异性药物，如何提高临床疗效仍是临床研究重点方向[7]。多奈哌齐主要作用于中枢神经系统，具有高选择性，口服后迅速起效，且药效持久[8]。多奈哌齐可提高乙酰胆碱水平，通过可逆性抑制胆碱酯酶水解，促进神经细胞传导，降低脑组织、神经元损伤，从而改善脑功能，提高VD患者认知水平[9]。

前列地尔属于天然前列素类物质，具有高生物活性，有研究表明其可有效改善患者学习、记忆功能，在脑卒中预防性治疗中具有重要作用[10]。前列地尔可通过扩张血管，减小血管外周阻力；抑制血小板凝聚，逆转活化的血小板，促进溶解血栓，进而改善脑部血液循环；促进甘油三酯水解，激活脂蛋白酶，从而降低血液黏度、调节血脂；还可促进乙酰胆碱分泌，改善脑组织缺氧、缺血程度，从而降低认知功能损伤[11]。本研究结果显示，联合组临床总有效率、MMSE评分、SIS评分、血清NO、VEGF水平高于对照组，CDR评分、血清ET-1水平低于对照组。表明前列地尔与多奈哌齐联合用药可发挥协同增效作用，扩张血管，降低血管阻力，改善血管内皮功能，促进脑循环、神经细胞传导，缓解脑组织、神经元损伤，从而改善患者临床症状，增强患者认知功能，降低痴呆程度，提高生存质量。

VILIP-1是临床常用的脑损伤生物学标志物，主要表达于脑组织中，可通过结合神经细胞中的Ga2+介导细胞信号传导，并影响β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化，从而降低神经元细胞生理功能，促进VD疾病进展[12]。Copetin由垂体、下丘脑合成分泌，可反映机体炎症、应激反应程度，有研究表明其在预测脑梗死预后及病死率方面具有良好的价值[13]。BDNF属于神经营养因子，可促进神经细胞增殖、生长，对受损神经元具有修复作用，从而改善患者记忆、认知、学习功能[14]。Lp-PLA2可在脑组织缺氧缺血时聚集单核细胞、巨噬细胞，导致血栓、动脉粥样硬化斑块形成[15]。本研究选取以上血清指标评估联合用药的疗效，发现联合组患者的血清BDNF水平高于对照组，Lp-PLA2、VILIP-1、Copetin水平低于对照组，进一步表明前列地尔与多奈哌齐联合用药可促进神经细胞增殖、生长，修复并保护神经元，抑制单核细胞、巨噬细胞聚集，促进血液循环，改善VD患者预后。

综上所述，采用前列地尔、多奈哌齐联合用药治疗脑梗死后VD可显著改善患者临床症状，促进血管内皮功能恢复，改善脑部血液循环，提高认知功能水平，降低痴呆程度，提高临床疗效。