基于疏肝养血健脾法之逍遥散的现代药理及临床研究进展

李冀，王田，付强，胡晓阳，殷越

（1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.教育部北药基础与应用研究重点实验室，哈尔滨 150045）

疏逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，由甘草、当归、茯苓、芍药、白术、柴胡、生姜、薄荷组成。具有肝解郁，养血健脾之功效。主治肝郁血虚脾弱证，症见两胁作痛，头痛目眩，口燥咽干，神疲食少，或往来寒热，或月经不调，乳房胀痛。该方在临床中对于证属肝郁血虚脾弱者之消化系疾病、心血管疾病、内分泌疾病、妇科疾病、乳腺疾病、精神情志疾病等应用广泛。

1 消化系疾病

1.1 慢性乙型肝炎

在药理学方面，逍遥散中当归的当归多糖（APS）具有增强机体免疫功能作用。李声方等[1]实验研究表明，APS可促进乙肝病毒（HBV）转基因小鼠树突状细胞（DC）的成熟，上调其表面协同刺激分子CD86的表达，增强促淋巴细胞细胞增殖和分泌IL-12、r-IFN能力，加强其抗原递呈能力，诱导细胞免疫反应，在HBV转基因小鼠抗病毒免疫中发挥作用。王卫京等[2]研究表明柴胡Petunidin 等组分与HBV核蛋白对接效果较好，能够有效的抑制HBV复制。蔡旭玲等[3]通过体外实验证明甘肃、内蒙古甘草提取液有明显抑制HBV的HBsAg、HBeAg作用。廖楚等[4]研究得出芍药甘草汤的主要活性成分槲皮素、山柰酚、柚皮素可能是治疗乙肝致肝损伤的关键有效成分。近年临床中应用逍遥散或其加减联合西药治疗慢性乙肝患者研究[5-12]显示，在HBV-DNA病毒复制率、HBeAg阴转率、肝功能指标、T淋巴细胞水平、铁代谢、临床症状等方面指标有明显改善。

1.2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是2型糖尿病（T2DM）的常见并发症，可进展为肝硬化甚至相关性肝癌[13]。徐慧超等[14]药理实验证明，逍遥散通过上调非酒精性脂肪性肝炎肝郁脾虚证大鼠模型中Toll样受体 4（TLR4）基因甲基化水平，下调其TLR4 mRNA 表达机制，改善肝脏脂肪变性程度、炎症反应及肝郁脾虚症状。薛欣等[15]研究显示，逍遥散通过降低内质网应激，引起转录因子SREBP1的表达与入核转位的减少，在细胞核内被SREBP1激活的生脂相关酶基因的诱导表达降低，使肝细胞内TG、TC合成减少，致肝细胞脂肪变性的减轻。临床研究[16]表明，加味逍遥散可改善肥胖型青少年非酒精性脂肪肝的肝功能、血脂、BMI水平，B超显示肝内脂肪减少，肝大回缩。丹栀逍遥散联合调脂类药物、异甘草酸镁注射液、注射用还原型谷胱甘肽或联合饮食控制及运动疗法治疗非酒精性脂肪肝可改善患者肝功、血脂、SF-36量表评分、肝脾CT比值、透明质酸、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原等水平[17-22]。

1.3 胃炎

逍遥散主要成分白术之白术多糖通过提高细胞钙离子水平促细胞迁移和E-钙黏蛋白表达，以修复胃肠黏膜损伤的作用[23]。茯苓水提物通过抑制幽门螺杆菌增殖及其毒力因子脲酶活性，促进胃粘膜上皮细胞增殖，降低Hp感染胃部所引起的毒性作用[24]。甘草多糖是通过调控AKT-Mdm2-p53通路以及提高Bcl-2/Bax比值保护胃粘膜细胞，并通过提高胃粘膜组织中SOD和GSH含量和降低MDA含量在慢性萎缩性胃炎大鼠中发挥抗氧化作用[25]。临床中，逍遥散加减联合奥美拉唑治疗慢性浅表性胃炎在胃炎疗效、症状积分、胃功能监测指标方面明显改善[26]。加味逍遥散联合四联疗法治疗幽门螺杆菌（Hp）阳性胃炎可有效改善临床症状，提高Hp根除率[27-28]。加味逍遥散通过调节胃泌素-17及胃蛋白酶原分泌，促进慢性萎缩性胃炎症状和胃镜组织学改善，减轻炎症反应，降低胃黏膜 TFF2、NF-κB 的表达，促进Hp 转阴，提高疗效[29-30]。

2 心血管疾病

2.1 心脏神经症

付立波等[31]药理实验表明，柴胡水煮液可抑制蟾蜍离体心脏的心肌收缩力，减慢心率作用。施晓楠等[32]研究表明当归对心脏的收缩力和心肌电有影响，适当的用量可改善心肌功能，具有保护心脏的作用。王军等[33]研究表明甘草酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，且能上调心肌 Bcl-2 表达和下调心肌Bax表达，抑制心肌细胞凋亡。帅壮等[34]研究表明乳鼠心脏加入芍药苷后抑制成纤维细胞增殖、促进其凋亡，抑制细胞TGF-β1mRNA和Smad3mRNA表达。万晓华等[35]Meta分析认为逍遥散加减联合西药、单纯应用逍遥散加减能改善心脏神经官能症临床症状。龙顺[36]、钱盈莹[37]临床研究显示逍遥散加减联合西药能改善心脏神经官能症HAMD、HAMA 评分及中医症侯评分。

2.2 高血压

有药物研究[38]表明单药茯苓可通过调节AQP1及ADH-AQP2相关通路实现利尿作用，从而可达降压目的。当归挥发油可通过降低变形菌的丰度起到一定的降压作用[39]。芍药苷抑制TNF-α诱导的人真皮微血管内皮细胞趋化因子mRNA的表达，并抑制核转录因子-κB向核转运，表明芍药苷具有抗TNF-α诱导的趋化因子产生和白细胞迁移的抗炎作用[40]。薄荷醇[41]通过抑制平滑肌细胞肌浆网钙释放和Rho A信号通路抑制血管收缩，具有内皮非依赖性的血管舒张作用。临床研究中，六味地黄丸合丹栀逍遥散加减[42]，或逍遥散化裁[43-44]联合西药，或以单纯身心调节合逍遥散加减[45]治疗高血压可控制血压和Hcy、AngⅡ水平，改善临床症状，改善血管内皮功能，调节炎症因子等作用。

3 内分泌疾病

3.1 甲状腺疾病

现代药理研究[46]显示，茯苓（水煎）灌胃可促进大鼠内分泌激素的生成，进一步促进机体代谢。甘草皂苷具有通路甲状腺癌（hsa05216）、甲状腺激素信号通路（hsa04919）及Fcepsilon RI信号通路（hsa04664）等与免疫系统相关的信号通路[47]。白芍总苷可降低自身免疫性甲状腺炎大鼠的TSH、TGAb、TPOAb水平，改善免疫失衡状态，可能与其提高CD4+CD25+Foxp3+Treg比例功能相关[48]。大量研究[49-51]证实当归、白术、柴胡有抗肿瘤、抗炎、免疫调节作用。丹栀逍遥散加减联合甲巯咪唑片可改善甲状腺功能亢进症患者的综合疗效、中医证候积分、血清甲功水平及甲状腺肿胀程度[52-53]。盛丽等[54]研究显示丹栀逍遥散加减合泼尼松可改善亚急性甲状腺炎临床症状、中医证候积分、血沉、中性粒细胞、NLR、热退及甲状腺疼痛时长。高蕊等[55]研究显示丹栀逍遥散加减改善Graves病的中医症候评分和FT3、FT4水平。杜积慧等[56]研究表明夏枯草颗粒合丹栀逍遥散颗粒联合西药可改善桥本氏甲状腺炎甲状腺功能减退患者的临床症状评分、甲状腺大小、血清甲功水平。而颜廷强[57]使用逍遥散联合优甲乐亦能改善桥本氏甲减血清指标等水平。李蕊等[58]对桥本氏甲状腺炎的早期患者应用逍遥散加味颗粒后可改善血清指标水平。田甜等[59]认为逍遥散与海藻玉壶汤联合西药能改善单纯性甲状腺肿患者临床症状及FT3、FT4、TSH等水平。白龙等[60]对甲状腺肿瘤术后患者应用逍遥散合海藻玉壶汤加减治疗后中医证候评分、甲状腺激素水平、肿瘤指标等均改善。

3.2 糖尿病

血清药理学研究[61]显示逍遥散含药血清能缓解细胞胰岛素抵抗（IR）水平，其作用机制可能与调控内质网应激（ERS）相关。临床研究逍遥散加减联合西药治疗2型糖尿病，可改善患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、TC、TG等水平[62-63]。

4 精神系统疾病

抑郁症在药理方面，逍遥散通过PI3K-AKTNrf2信号通路[64]、IGF-1Rβ/PI3K/Akt通路[65]、PI3K/AKT/mTOR通路[66]等通路产生抗抑郁作用。基于iTRAQ蛋白质组学，抗抑郁与氧化磷酸化和物质代谢途径有密切关系[67]。基于粪便代谢组学，逍遥散可通过调控氨基酸代谢、糖代谢和肠道微生物代谢等途径发挥抗抑郁作用[68]。临床研究[69-72]表明，逍遥散加减联合帕罗西汀、酸氟西汀治疗抑郁症可改善汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、抑郁自评量表（SDS）、临床症状等。

5 妇科疾病

5.1 多囊卵巢综合征

孙枚等[73]大鼠实验表明，丹栀逍遥散通过促进大鼠细胞内FSHR、FSH蛋白表达降低大鼠体内雄性激素水平，对多囊卵巢综合征具有调节改善作用。丹栀逍遥丸在辅治多囊卵巢综合征（PCOS）排卵障碍性不孕症，可明显改善性激素水平及子宫内膜容受性、增强疗效、提高妊娠率[74-76]。

5.2 月经不调

刘欢乐等[77]研究表明，逍遥散中的槲皮素、金合欢素、异鼠李素等重要成分通过ERS1、HARS、IL2等关键靶点，调节催乳激素信号通路、雌激素信号通路、PI3K-Akt信号通路发挥治疗妇科疾病的作用。临床单纯应用逍遥散加减或联合西药治疗月经不调患者，可改善其生活质量SF-36评分、焦虑SAS评分、抑郁SDS评分、E2、FSH、LH水平及临床症状等[78-81]。

6 乳腺疾病

6.1 乳腺增生

动物实验研究[82]显示，逍遥散联合愈乳癖汤能够改善小鼠的乳腺增生，并起到降低雌二醇水平，升高黄体酮水平作用。临床研究表明，逍遥散加味方[83]、加味逍遥散调周法[84]能改善乳腺增生患者的疼痛VAS评分、HADS评分及性激素水平等。

6.2 乳腺癌

邓卫芳等[85]研究显示逍遥丸可通过调整E2分泌，抑制VEGF基因表达，抑制新生血管生成以实现其控制大鼠乳腺癌癌前病变作用。李然等[86]研究显示丹栀逍遥散含药血清能够显著抑制MCF-7的细胞生长，诱导细胞自噬性死亡从而发挥抗乳腺癌作用。谢贞明等[87]通过对乳腺癌Meta分析认为，逍遥散加减方联合化疗可提高乳腺癌患者实体瘤近期疗效，改善患者生存质量、临床证候、抑郁症，降低骨髓抑制、恶心呕吐和心脏毒性。

7 小结

综上所述，逍遥散在临床应用较为广泛，疗效显著，并具有前沿深度的药理学、细胞学等方面的研究价值，使得该方在现代医药学领域研究更加完善。此外，在文献整理过程中除上述相关病症外，有关以本方为基础加减治疗黄褐斑、干眼症、慢性疲劳综合征、围绝经期汗证等报道日益增多，提示确有对疗效机理进一步阐发相应研究需求之必要。