初始单药长期疗效对癫痫患者撤药后复发的预测价值

汪雨萱 夏莉 李蓉 黎玉丹 李竞一 周琴 潘松青

癫痫是由脑神经元异常阵发性、同步化放电引起的反复发作的慢性中枢神经系统疾病，药物治疗是其主要的治疗方式[1-2]。研究表明，约50%新诊断的癫痫患者通过初始抗癫痫药物(AED)治疗即可获得至少1年无癫痫发作[3]，而初始AED治疗失败的患者后续每种治疗方案失败的概率均显著增加[4]，甚至发展为耐药性癫痫的风险更高[5]。初始AED治疗反应不佳预示着不良结局已达成共识。然而，对于已经获得至少3年无发作的癫痫患者而言，初始AED治疗反应对癫痫患者的长期影响、初始AED治疗失败与撤药后复发的关系报道较少。本研究通过回顾性分析初始AED治疗是否获得长期癫痫缓解与撤药后复发的关系，并分析与不同结局相关的临床因素，以期帮助临床医生对癫痫无发作患者做出合理的撤药决策。

对象与方法

1.对象：2007年9月1日～2019年8月31日于我科门诊就诊的癫痫患者171例，男110例，女61例，癫痫发病中位年龄14(9，23)岁，撤药后中位随访时间38.79(16.56，69.00)个月。纳入标准：(1)癫痫诊断明确(定义为至少2次间隔>24小时的非诱发性癫痫发作)；(2)经过规律药物治疗至少连续3年无癫痫发作且开始撤药；(3)自开始撤药随访至少3年或直至癫痫复发；(4)病历资料完整。排除标准：(1)生活习惯不佳(睡眠剥夺、酗酒等)；(2)依从性不佳(漏药或自行停药)；(3)存在进展性脑病(如脑肿瘤)；(4)急性症状性癫痫；(5)有癫痫手术史。本研究经我院伦理委员会审批通过，所有患者或家属均签署知情同意书。

2.方法：登记癫痫患者初诊及随访期间的所有信息建立癫痫病例库，观察指标包括性别、癫痫发病年龄、癫痫类型、治疗前发作次数、癫痫家族史、高热惊厥史、围产期损伤史、颅脑损伤史、颅脑影像学检查、初始AED、撤药时AED、撤药时AED剂量、治疗前脑电图(EEG)、治疗前病程(第1次发作至我院门诊登记的时间)。根据国际抗癫痫联盟2017年最新癫痫分类[6]，将癫痫发作分为局灶起始发作、全面起始发作以及未知起始发作。根据病情及患者意愿决定开始撤药，遵循逐渐减量的原则，大多数患者每3个月减少1/4剂量。若服用1种以上AED，首先从疗效较小的AED开始减量，当前AED停用后，开始减少第二种AED。如停药期间癫痫复发，则终止停药。根据癫痫撤药时获得长期无发作的药物治疗方案，将患者分为初始单药组(110例)和调整药物组(61例)。根据随访结束时癫痫是否复发定义为无发作及复发。

结 果

1.纳入患者基础资料：110例初始单药组患者按照AED使用频率从高到低依次为：奥卡西平(31例，28.2%)，丙戊酸(24例，21.8%)，拉莫三嗪(21例，19.1%)，左乙拉西坦(21例，19.1%)，卡马西平(10例，9.1%)，托吡酯(3例，2.7%)。61例调整药物组患者中，14例选择替换单药治疗，依次为：奥卡西平(5例)，卡马西平(3例)，拉莫三嗪(3例)，丙戊酸(1例)，左乙拉西坦(1例)，托吡酯(1例)；47例选择联合治疗：依次为：丙戊酸+拉莫三嗪(22例)，丙戊酸+奥卡西平(7例)，左乙拉西坦+拉莫三嗪(6例)，丙戊酸+卡马西平(3例)等。根据WHO对每种抗癫痫药物规定的用于治疗目的的成人药物平均日剂量即限定日剂量(DDD)[7]，除奥卡西平与调整组左乙拉西坦的平均处方日剂量(PDD)/DDD稍高(50%～70%)以外，两组患者药物平均PDD/DDD均为中等或以下(30%～50%)，见表1。

表1 两组患者AED的DDD、平均PDD和平均PDD/DDD

2.两组患者复发率比较：初始单药组中35例(31.8%)患者复发，调整药物组中32例(52.5%)患者复发，明显高于初始单药组(P=0.008)。

3.两组患者人口及临床相关变量分析：单因素分析结果显示，调整药物组癫痫发病年龄>18岁、治疗前发作次数>10次及用药前病程>12个月的患者比例均明显高于初始单药组(P<0.05)。两组患者的性别、癫痫类型、治疗前EEG、颅脑影像学检查、癫痫家族史、热性惊厥史、围产期损伤史、颅脑损伤史、神经系统体格检查结果比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者人口及临床相关变量分析[例，(%)]

讨 论

癫痫是最常见的慢性中枢神经系统疾病之一，长期的癫痫发作及药物治疗给癫痫患者及其家庭带来巨大不良影响，如认知和行为改变、心理及经济负担[8-9]，癫痫的完全控制以及安全撤药后不再复发是治疗癫痫的理想目标。然而研究表明，癫痫无发作患者撤药后有12%～66%的复发风险，19%的患者恢复治疗后无法重新获得癫痫控制，且高达23%的复发患者可能发展为慢性耐药性癫痫[10]。因此，早期预测撤药后复发的高危因素以指导合理撤药成为临床工作的重点。

一项前瞻性研究表明，初始AED治疗反应不佳是强有力的预后预测因子，对早期识别耐药性癫痫具有重要意义[11]，但专门针对已获得长期无发作后撤药患者的研究甚少。本研究回顾性分析获得至少3年无癫痫发作后撤药患者的药物治疗方案，结果表明使用第一种AED即获得完全控制的患者占64.3%(110/171)，第一种AED治疗失败经过药物调整后获得控制的患者占35.7%(61/171)。调整药物组的撤药后复发率显著高于初始单药组(52.5%比31.8%，P=0.008)。因此，即使是已经获得至少3年无发作的患者，初始AED治疗失败撤药后仍具有更高的复发风险。也有研究发现，早期6个月的治疗反应不佳是撤药后复发的独立危险因素[12]，这表明早期药物治疗反应与撤药后复发可能存在一定的关系，而初始单药治疗能否获得长期癫痫缓解与撤药后复发的关系同样需要更多的研究加以验证。

本研究对两组患者撤药前AED剂量分析发现，初始单药组撤药前药物平均PDD均低于调整药物组。值得注意的是，除奥卡西平与左乙拉西坦在调整药物组的平均PDD/DDD稍高(50%～70%)以外，使用其他AED的患者撤药前的平均PDD/DDD均为中等或以下(30%～50%)，这一结论与既往研究一致[13]，进一步支持了50%DDD或许是获得癫痫控制足够的剂量[14-15]，这对早期指导癫痫未控制患者治疗方案的选择具有重要意义。

本研究进一步分析两组患者人口及临床相关变量的差异，结果显示调整药物组中癫痫发病年龄>18岁的患者比例显著高于初始单药组(42.6%比25.5%，P=0.021)。意大利国际抗癫痫联盟对停用抗癫痫药物的指南指出，癫痫发病年龄大是撤药后复发的重要预测因子[16]，因此较大的癫痫发病年龄可能与调整药物组复发率高有关。

本研究还发现调整药物组治疗前发作次数>10次(54.1%比22.7%，P<0.001)及治疗前病程>12个月(55.7%比39.1%，P=0.036)的患者比例明显高于初始单药组，即调整药物组的患者治疗前发作次数更多，治疗前癫痫病程更久。既往研究表明，治疗前发作次数多与不良预后显著相关[17]，因此癫痫发作后早期治疗已成为共识。Park等[18]研究认为，癫痫持续时间长可能与疾病的内在激活有关，是复发的强烈预测因素。Tang等[19]同样发现，治疗前病程>6个月的患者具有更高的复发风险。研究表明，反复的癫痫发作可能触发神经元的丢失以及苔藓纤维发芽，导致兴奋性循环回路的形成[20]，因此治疗前发作次数多及治疗前病程长与癫痫的严重程度相关。夏露等[21]研究发现，治疗前癫痫发作次数较多是早期6个月内AED治疗反应差的重要预测因子，但与初始AED治疗反应的关系尚需前瞻性研究进一步验证。

本研究中，初始单药组与调整药物组患者的性别、发作类型、癫痫家族史、热性惊厥史、颅脑损伤史、围产期损伤史、颅脑影像学检查、治疗前脑电图以及神经系统体格检查结果比较差异均无统计学意义。由于本研究为回顾性观察研究，数据客观性可能存在回忆性偏倚，且初始AED治疗长期疗效对癫痫撤药患者结局的影响无法从病理机制上进行解释。因此，还需要大样本、前瞻性研究进一步验证初始AED治疗疗效与撤药患者预后的关系。

综上所述，本研究中无癫痫发作患者撤药前大多数AED的平均PDD为低或中等剂量。初始单药治疗失败后调整药物获得长期无发作的患者，尤其在癫痫发病年龄>18岁、治疗前发作次数>10次及治疗前病程>12个月的情况下，比初始单药治疗即获得长期无发作的患者具有更高的复发风险。初始AED治疗疗效与撤药后复发的关系需要更多的研究进行验证，这对于早期预测撤药后复发具有重要意义。