心肌肌钙蛋白对慢性肾脏病患者冠心病的应用研究进展

张倩 杨毅

慢性肾脏病(CKD)发病率逐年上升，截至2017年，CKD累及全球6.975亿人口，其中中国1.323亿[1]。目前糖尿病肾病和高血压肾病逐渐取代肾小球肾炎成为中国CKD的首要病因[2]，由于糖尿病和高血压疾病周期较长，在未来的10～20年里，CKD人群会不断壮大。心血管疾病是CKD患者的首要并发症和死亡原因。2017年有140万例归因于肾功能损伤的心血管疾病死亡病例，占心血管疾病死亡人数的7.6%[1]。冠心病是冠脉粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血缺氧或坏死的心脏病。粥样斑块的形成过程隐匿，患者长期处于无症状的稳定性冠心病。随冠状动脉(简称冠脉)疾病进展，冠脉粥样斑块发生破裂，斑块碎片和体内因素共同作用使冠脉栓塞，发生急性心肌梗死(AMI)等急性心血管事件。高敏心肌肌钙蛋白(hs-cTn)突破传统方法的局限，对稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度有预测价值，能早期识别AMI，对冠心病患者的结局有预后价值[3]。Hs-cTn可以通过预测冠脉狭窄程度、诊断AMI、判断预后价值3个方面显著改善CKD合并冠心病患者的预后，减少急性心血管事件的发生率。

一、冠心病在CKD患者中的特点

冠心病合并CKD患者除经典冠心病危险因素外，还有CKD相关因素促进冠心病进展，如尿毒症毒素蓄积、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、贫血等，其死亡风险随CKD严重程度递增[4]。临床上CKD患者出现胸痛等不适时常归因于共病或药物不良反应。大多数CKD患者心电图存在T波或ST段改变，缺乏特异性。冠脉造影是诊断冠心病的金标准，但由于造影剂的肾毒性往往不能及时进行[5]。因此，合并CKD的冠心病患者有发病率高、诊断难、预后差的特点，在临床上十分棘手。

二、CKD患者体内cTn的特点

相关研究表明，CKD患者体内cTn水平普遍高于非CKD患者[6]，并且cTn水平随肾功能损害程度加重逐渐升高[7]。对于该现象的发生机制至今仍有争议，结论基本可以分为以下两类：(1)肾脏对cTn的清除能力下降；cTn释放后12小时即不再以完整形式存在于血液中，而是通过蛋白酶降解成小片段，在机体内主要由肝脏和肾脏清除[8]。Vincent等[9]通过动物实验证明，cTn急性升高(如AMI)时由肾外清除途径占主导，但在cTn持续高于正常水平的情况下(如CKD)，则由肾脏清除占主要地位。(2)cTn产生增多：CKD患者体内毒素蓄积、炎症反应、氧化应激状态使cTn升高，几乎所有CKD患者均存在心脏的结构和功能异常，最常见的是左心室肥厚(LVH),并且LVH程度与体内cTn水平相关[10]。

三、cTn对冠心病的预测价值

1.普通人群中cTn的预测价值:hs-cTn对评估稳定性冠心病患者冠脉粥样斑块、预测冠脉狭窄程度具有显著优越性。Oemrawsingh等[11]的研究结果显示，hs-cTn水平升高与斑块纤维帽变薄受损相关，在稳定性冠心病患者中，hs-cTn可作为易损斑块标志物。Omland等[12]发现稳定性冠心病患者体内hs-cTnT水平与未来出现不良心血管事件独立相关。Ayman等[13]分析了3 087例稳定性冠心病患者的冠脉造影结果，发现hs-cTnI与Gensini评分呈正相关。

2.CKD人群中cTn的预测价值:CKD人群中cTn水平非特异性升高使hs-cTn对冠心病的预测价值颇受争议。最近一项研究表明，CKD患者调整肾功能后，hs-cTn仍具有对稳定性冠心病患者冠脉狭窄程度的预测能力[14]。与之相反，一项横断面研究结果显示估算的肾小球滤过率(eGFR)作为hs-cTnT升高的独立相关因素削弱了Framingham冠心病预测评分和hs-cTnT水平的相关性，降低了hs-cTnT对冠心病的预测效力[15]。Daniel等[16]认为CKD患者中Framingham冠心病预测模型的准确性显著下降，需要在模型中加入肾脏特异性变量来改善其辨别能力。在稳定性冠心病患者中，合并CKD的患者cTn水平与冠脉造影结果无相关性，但在普通患者中相关性显著[17]。进一步探究eGFR与hs-cTn的关系，Nicholas等[18]研究发现eGFR与hs-cTnT水平呈正相关，eGFR每降低15 ml·min-1·(1.73 m2)-1，hs-cTnT的基线水平升高23%，调整人口学因素、心血管疾病危险因素、心血管病史后相关性依然存在。肾功能不全和心肌损伤是引起hs-cTn升高的两个独立因素，肾脏因素会降低hs-cTn对冠心病的预测效能。

四、cTn对AMI的诊断价值

1.普通人群中cTn的诊断价值:1950年，世界卫生组织将心肌损伤标志物升高作为诊断AMI的必备标准[19]。cTn毋庸置疑是临床上首选的心损伤肌标志物。2000年，欧洲心脏病学会和美国心脏病学会制定诊断AMI的必要条件是至少一次cTn检测值高于正常人群第99百分位数且存在cTn水平动态改变[20]。cTn诊断AMI的敏感性和特异性均高于其他酶学指标，检测方式快速简便，在临床上广泛应用。

2.CKD患者中cTn的诊断价值:CKD患者中cTn对AMI的诊断准确性受到影响。2012年由改善全球肾脏病预后组织(KIDGO)发布的指南[21]指出在CKD患者拟诊AMI时需慎重参考血清cTn水平，但目前尚无研究提出基于eGFR或蛋白尿水平的诊断AMI的确切参考值。采用正常人群参考范围，cTn对CKD患者AMI的诊断敏感性升高，特异性显著降低[22-23]，这意味着CKD患者诊断AMI的cTn阈值高于普通人群。最早Van Lante等[24]提出肾功能不全者诊断AMI时，cTnT的阈值应比正常水平高0.5 μg/L。Huang等[25]采用受试者工作特征曲线，对CKD 3期的患者诊断AMI的hs-cTnT阈值为54.1 ng/L；CKD 4～5期的患者hs-cTnT阈值为143.6 ng/L。后续研究中,Raphael等[6]发现采用正常参考值,cTn诊断AMI的准确性在CKD患者中低于非CKD患者，并推荐CKD患者诊断AMI的cTn阈值比正常人高1.9～3.4倍。

五、cTn对冠心病预后的诊断价值

1.普通人群中cTn对预后的影响:急性心血管事件发生后，患者cTn水平升高也预示未来更高的再发风险和死亡风险。Eggers等[26]在研究中发现,hs-cTnI升高与急性冠脉综合征(ACS)患者6周和6个月内发生AMI或死亡事件密切相关。Giannitsis等[27]在对1384例接受早期侵入治疗的ACS患者6个月随访中发现,hs-cTnT升高者有更高的死亡风险，AMI或死亡的复合终点发生率也更高。

2.CKD人群中cTn对预后的影响:Ronnier等[28]研究肾功能不全是否会影响cTn对预后的预测价值，按照肌酐清除率将7 033例ACS患者分为4组，分析30天死亡率发现cTn水平可预测ACS患者的短期预后而无论其肌酐清除率水平如何。Acharji等[29]收集2 179例CKD合并ACS患者的cTn水平，其中1 291例患者(59.2%)cTn水平高于基线水平，并且其在未来30天和1年中AMI、计划外的血运重建治疗以及死亡事件发生率显著高于cTn水平较低组。cTn水平升高是未来30天和1年中发生AMI或死亡的独立危险因素。Ian等[17]对1 555例肾功能不全合并AMI患者的180天死亡率进行分析，按hs-cTnI水平分3组，发现随hs-cTnI水平升高死亡率显著增加(分别为1.3%、6.0%和10.4%，P均<0.01)，且任何肾功能水平下hs-cTnI水平较高均预示死亡风险增加。

六、总结与展望

综上所述，CKD患者作为冠心病高危人群，cTn的临床价值应得到重视，从预防、诊断，判断预后3个环节入手，建立针对CKD患者的cTn应用体系，在无症状时期预估稳定性冠心病患者的冠脉狭窄程度，及时干预从而减少急性心血管事件发生，对AMI准确诊断，对预后不良患者密切随访，对改善CKD预后和节约医疗资源有重要临床意义。但受肾功能影响，cTn在CKD人群中的应用体系尚有争议，需要进一步研究验证。目前CKD患者体内cTn水平非特异性升高的机制尚未阐明。对CKD患者诊断AMI的cTn阈值尚未达成共识，由于诊断AMI的关键是cTn的动态演变过程，各项研究获得cTn检测值的时间节点不同是cTn阈值难以达成共识的原因。另外，肾功能作为hs-cTn的独立相关因素可降低其对冠心病的预测能力，但该领域的研究甚少，尤其是在相应肾功能水平下诊断hs-cTn的截断值、肾功能相关的hs-cTn校正公式或将肾功能指标纳入冠脉狭窄预测模型等方面缺少大样本量的临床研究。