中性粒细胞淋巴细胞比值与糖尿病足溃疡病情严重程度的关系及对预后的预测价值

孙丹丹，唐 阳，鲁 丽，蒋书平

近年来，我国慢性病患病人数逐年增加，其疾病管理已成为严重的公共卫生问题。2019年国际糖尿病联盟数据显示，我国约有糖尿病患者1.16亿，居全球首位[1]。糖尿病具有较高的发病率、致残率，糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer, DFU)是其常见并发症之一，也是其致死、致残的主要原因之一[2]。既往报道显示，DFU易继发感染，严重者需截肢[3-4]。因此，早期评估DFU病变严重程度并预测其预后，对指导治疗方案的选择、改善患者预后至关重要。中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)是新型免疫-炎症反应标志物。近年来研究显示，NLR与脓毒症[5]、肿瘤[6]、心血管疾病[7]的预后关系密切，但与DFU预后的关系研究相对较少。本研究探讨NLR与DFU患者病变严重程度的相关性及对患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2016年6月—2020年6月辽宁省人民医院内分泌科收治的DFU 176例。纳入标准：糖尿病的诊断符合WHO制定的标准，DFU的诊断符合中华医学会制定的标准[8]；可配合治疗者；能按规定随访者；有明确的预后信息。排除标准：Wagner分级0和5级；其他原因引起的DFU，如创伤等；存在其他免疫性疾病、慢性持续炎症性疾病；已行下肢血管重建者；合并血液系统疾病、肿瘤者；妊娠、肝肾功能严重障碍者。176例中男95例，女81例；年龄(60.23±8.92)岁；体质量指数(BMI)为(24.53±2.59)kg/m2。

1.2方法

1.2.1DFU病情评定：采用Wagner分级[9]评定DFU病情严重程度，共分为6个等级：严重缺血、神经异常改变，但无溃疡为0级；浅表溃疡(无感染)为1级；较深溃疡，常合并感染(无脓肿、骨感染、骨髓炎)为2级；深部溃疡，且合并脓肿和骨髓炎为3级；局限性坏疽为4级；大部分或全足坏疽为5级。

1.2.2下肢血管病变程度及感染的评定：血管病变程度评定依据踝肱指数≥0.9为正常，0.7～0.9为轻度缺血，0.4～0.7为中度缺血，<0.4为重度缺血[10]。感染的评定依据美国感染疾病协会[11]制定的标准。

1.2.3资料收集：通过电子病历系统收集患者临床资料。一般资料：年龄、性别、BMI、病程、合并疾病等；血清学指标：白细胞、C反应蛋白(CRP)、NLR、血肌酐(Scr)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)等；病变程度、下肢缺血状况及合并感染等；其他病变：视网膜病变、糖尿病肾病等。

1.3随访及研究终点 通过电话、门诊、再住院的形式随访，每2个月随访1次，共随访6个月，记录患者预后情况，包括溃疡愈合、未愈合、截肢、死亡。其中未愈合、截肢、死亡为预后不良。

2 结果

2.1NLR与DFU病情严重程度、下肢缺血程度及感染程度的关系 随病情严重程度、下肢缺血程度、感染程度增加NLR逐渐升高(P<0.01)。见表1。

表1 NLR与DFU病情严重程度、下肢缺血及感染程度的关系

2.2预后情况 176例随访6个月后溃疡愈合116例(65.91%)，预后不良60例(34.09%)，其中未愈合30例(17.05%)、截肢23例(13.07%)、死亡7例(3.98%)。

2.3临床资料比较 预后不良组病程>10年、合并糖尿病肾病、Wagner分级3～4级、重度下肢缺血、中重度感染所占比例及CRP、NLR、Scr水平高于预后良好组(P<0.05，P<0.01)，两组年龄、性别、BMI、白细胞计数、TG、FPG比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同预后DFU两组临床资料比较

2.4DFU患者预后不良危险因素的多因素Logistic回归分析 以单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量(连续变量以中位数为分界点转化为二分类变量)，DFU患者预后状况为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示NLR>6.58、CRP>58.35 mg/L、Wagner分级3～4级、重度下肢缺血是DFU患者预后不良的危险因素(P<0.01)。见表3。

表3 DFU患者预后不良危险因素多因素Logistic回归分析

2.5NLR、CRP对DFU患者预后不良的预测价值 由于Wagner分级、下肢缺血程度为分类变量，进行ROC曲线分析的价值不高，本研究仅比较NLR、CRP对DFU患者预后不良的预测价值，结果显示NLR以7.17为临界值预测DFU患者预后不良的曲线下面积(AUC)为8.33(95%CI为0.770，0.896,P<0.001)，敏感度为81.67%，特异度为78.45%；CRP以61.25 mg/L为临界值预测DFU患者预后不良的AUC为7.17(95%CI为0.640,0.790,P<0.001)，敏感度为80.00%,特异度为57.76%。NLR预测DFU患者预后不良的AUC高于CRP(P<0.01)。见图1。

图1 NLR、CRP预测DFU患者预后不良的ROC曲线

3 讨论

糖尿病患者由于微血管病变，导致外周末端血液循环差、氧供不足，加上其对远端神经的影响，使足部血流灌注不足、缺血坏死,导致足部溃疡、坏死与坏疽，发生DFU。由于DFU患者局部血液供应差，常引起局部感染，影响溃疡愈合，而后者又可加剧感染，导致患者预后不良[12]。既往研究报道，DFU是导致糖尿病患者截肢的最主要原因，且此类截肢占非创伤性截肢的80%以上[4]。但即使截肢后，患者一年预后不良率仍可高达30%[13]。陈金逸等[14]对275例DFU随访6个月发现，预后不良率为28.4%。李骄阳等[15]对194例DFU的回顾性分析结果显示，预后不良率为39.52%。本研究结果发现，随访6个月预后不良率为34.09%。提示DFU患者短期预后不良风险仍较高，应引起高度重视。不同研究之间DFU患者预后不良率差异较大，分析原因：①纳入的人群存在差异，如年龄、合并基础疾病以及病情严重程度(Wagner分级)；②样本量存在差异，检验效能不同；③不同医疗机构的诊治能力不同，影响患者预后。因此，准确判断病情并早期评估患者预后，有助于选择适当的治疗方案，降低预后不良率。

3.1NLR与DFU病情严重程度 炎症反应与DFU病情严重程度关系密切，通过监测血清炎性因子水平有助于早期评估其病变程度、治疗效果及预后状况。但常规炎性因子如CRP、降钙素原(PCT)虽然可在一定程度反映感染情况，但均存在局限性。如CRP受年龄、营养状况及激素水平的影响，且病毒和表浅的细菌感染时CRP通常升高不明显；而PCT水平在局部感染患者中变化不显著，且部分革兰阳性菌、真菌、霉菌感染后可能并不能引起PCT升高。NLR是新型炎症反应标志物。既往研究显示，NLR水平随脓毒症[16]、急性胰腺炎[17]、创伤性颅脑损伤[18]病情严重程度增高而升高。高慧祯等[19]发现，单纯糖尿病足组、DFU组血清NLR均高于健康对照组，且DFU组高于单纯糖尿病足组。丁胜兰等[20]研究发现，合并骨髓炎DFU患者血清NLR高于非骨髓炎组，截肢患者血清NLR亦显著高于非截肢患者。本研究结果显示，随Wagner分级、下肢缺血程度、感染程度加重，血清NLR呈逐渐增高的趋势，提示血清NLR水平能反映DFU患者病情严重程度，与上述报道[19-20]相符。可能的原因：①发生DFU时，局部损伤可趋化中性粒细胞至损伤部位，释放各种蛋白水解酶，进一步加重组织损伤；②中性粒细胞同时释放白细胞介素-1(IL-1)、IL-6等多种炎性因子，引起级联性炎症反应；③中性粒细胞亦可释放大量氧自由基，导致淋巴细胞凋亡增多，引起免疫反应减弱，进一步加重感染[21-23]。

3.2NLR与DFU患者预后 早期预测DFU患者预后情况并及时调整治疗方案，有助于改善患者预后。既往研究显示，NLR升高与糖尿病肾病关系密切，并可早期预测糖尿病肾病发生[23]。谷沛等[24]研究显示，入院时NLR升高可能是DFU患者下肢严重缺血的标志，截肢的风险升高。丁胜兰等[20]的研究中，入院时NLR预测DFU患者截肢的敏感度为73.2%。曹志远等[25]研究表明，NLR升高是DFU患者预后不良的独立危险因素，且NLR预测DFU患者预后不良的AUC高于CRP及D-二聚体。李志超等[13]研究认为，入院时NLR升高的DFU患者截肢后预后不良的风险增加96.8%。侯怀哲等[26]认为，检测NLR水平能评估DFU患者康复效果。但上述研究的多因素分析中，NLR多作为连续变量处理，其结果可接受性及临床实用性较差。本研究将NLR作为分类变量处理，结果显示，入院时NLR>6.58的DFU患者预后不良的风险是入院时NLR≤6.58的1.58倍，符合上述报道[23-25]结果，可能是由于NLR水平越高，DFU患者下肢缺血越严重，且病变不可逆，虽然经过积极治疗，但预后也很难改善。且进一步行ROC曲线分析发现，NLR预测DFU患者预后不良的AUC高于CRP，提示其可能替代CRP作为评估DFU患者病情严重程度及预后的分子标志物。

综上所述，DFU患者短期预后不良风险高，NLR能反映其病变程度且早期预测预后不良。DFU作为糖尿病慢性并发症之一，不仅影响其肢体功能，且严重影响心理健康，有效的干预对患者的恢复有积极作用。因此，医务人员应积极探索合理、适宜的干预模式，以改善DFU患者的预后[27]。本研究存在的局限性：①为单中心研究，结果需大样本量研究进一步证实；②回顾性分析，可能存在未被控制的混杂因素；③单个指标预测的价值相对有限，未联合其他指标进行综合分析，且NLR临界值的临床指导意义需进一步明确。