肺泡蛋白沉积症影像学特征及误诊分析

刘 瑛，万钰磊

肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种少见的弥漫性肺部疾病，因其临床表现没有特异性，且影像学表现多样，极易导致影像医生漏诊或误诊。本研究收集我院2009年8月—2020年11月23例经病理学检查证实的PAP，其中首诊误诊14例，误诊率60.87%。回顾性分析23例PAP的影像学表现，结合相关文献，总结误诊原因，加强对PAP的认识，以提高影像医生的诊断水平。

1 临床资料

1.1一般资料 本组23例PAP中，男16例、女7例，年龄19～58岁，平均38.7岁。有吸烟史13例，其中5例年龄较大者吸烟史在20年以上，5例为不规律间断吸烟10年左右，另3例近5年内偶尔吸烟；有长期粉尘接触史3例，病史2～6年；有肺癌家族史1例，病程6个月；余6例无明确既往史。

1.2临床表现 本组患者临床症状均以胸闷、气促、咳嗽咳痰为主。13例有吸烟史者，均伴活动后气促，在吸烟史20年以上、年龄较大的5例中，3例1周内反复咳黄色或草黄色浓痰，2例3 d内间断咳白色黏液样痰；5例不规律间断吸烟10年者，近6个月出现间断性胸痛、发热等症状；另3例仅出现轻微的胸闷不适感。3例有长期粉尘接触史者，6年内陆续出现胸闷、进行性呼吸困难、口唇发绀及双手杵状指，并进行性加重。1例有肺癌家族史者，半年内出现轻度的胸闷、胸痛，伴痰中带血症状1周。余6例无明显特征性的临床症状。血常规白细胞增高6例，(12.2～13.4)×109/L；肺功能检查有7例肺活量减低，其中男5例(2.2～3.0 L)，女2例(1.8～2.3 L)；所有患者痰涂片抗酸染色及结核菌素试验均为阴性，2例癌胚抗原(1.9～2.3 μg/L)、肿瘤标记物CYFRA21-1(5～7 ng/ml)及神经元特异性烯醇化酶(7.8～9.4 U/ml)均不高。

1.3影像学检查

1.3.1胸部X线检查：本组23例均使用Kodak公司生产的DirectView DR3000数字放射成像系统进行检查，X线管电压65～85 kV，管电流64～90 mA，曝光时间80～100 ms。9例症状较轻或无明显症状者，呈双肺弥漫性片状及条索样致密影，肺泡-肺间质浸润改变，无明显对称性；其中6例无症状者双肺野内中带可见高密度影，类似云雾或絮状，分布较为对称，呈“蝶翼征”改变，肺上部肺野透亮度较好，病变不明显，均未见明显胸腔积液征象，心影亦无增大。见图1。另14例症状较重或症状明显者，肺部X线呈斑片状致密影，并见纤维条索样密度增高影，局部呈斑团样改变，心影模糊或消失。

1.3.2胸部CT检查：本组23例均使用GE公司生产lightspeed 16层螺旋CT进行检查，扫描参数：管电压120 kV，管电流250 mA，层距、层厚均为10 mm，螺距1.375，矩阵512×512。23例均可见双肺弥漫性磨玻璃影，其内肺泡大多呈实变影，病灶分布对称8例、不对称15例；病变区域的磨玻璃影与小叶间隔增厚，交替或交织分布，呈“铺路石”样改变，实变区域近肺门处可见空气支气管征，病变累及大部分肺段，但与邻近正常肺组织界限清晰，病灶形态多不规则，呈“地图”样改变。见图2和3。所有患者均未见心影增大，均未见胸膜增厚，无胸腔积液及纵隔淋巴结增大；2例经肺泡灌洗术后复查胸部CT，肺野透亮度较灌洗前明显增加。见图4。

图1 无症状肺泡蛋白沉积症患者胸部X线片呈“蝶翼征”改变(女，41岁)

图4 肺泡蛋白沉积症患者肺泡灌洗术前后胸部CT表现(女，27岁)

1.4误诊情况 本组误诊14例中，误诊为肺纤维化5例、肺炎5例、尘肺3例、细支气管肺泡癌1例，误诊时间8 d～2年。

1.5确诊及治疗 本组23例均经病理检查证实。5例误诊为肺纤维化者，临床常规抗感染及对症支持治疗后，症状好转，但复诊胸部CT发现肺部病变仍存在，尽管患者有明确的长期吸烟史，临床及胸部CT考虑肺纤维化，但为进一步明确病灶性质，遂行肺穿刺活组织病理检查，诊断明确后，除对症支持治疗外，通过积极戒烟、改善肺功能治疗等得到良好效果。5例误诊为肺炎者，病情反复，经积极抗感染治疗，短期内患者症状虽然缓解，但治疗前后胸部CT对比观察肺部病灶变化不大，为进一步明确病灶性质，4例行肺穿刺活组织病理检查、1例行支气管镜检查，诊断明确后，均积极戒烟、避免刺激性气体或粉尘吸入，并行系统规范的抗感染治疗5～7 d后，病情得以有效控制。3例有粉尘接触史者，罹患尘肺多年，患者经抗感染及对症支持治疗效果不明显，因临床症状较重，且肺穿刺活组织病理检查无法耐受，为明确肺部病灶性质，转胸外科行胸腔镜下肺活组织病理检查，诊断明确后，临床建议患者脱离粉尘工作环境，并住院治疗，但患者坚持出院，出院时病情得以有效控制，后失访。1例有肺癌家族史者，前期于当地卫生院诊断为“肺炎”，经不规律治疗后，近期出现痰中带血，胸部CT发现肺部弥漫性病变，与之前CT表现比较变化不明显，结合患者家族史考虑细支气管肺泡癌可能，为进一步明确病灶性质，遂行纤维支气管镜检查，诊断明确后，积极进行对症支持治疗，避免肺部感染，患者症状消失，病情得以有效控制。另9例临床症状较轻或无明显症状者，于外院体检或行其他疾病检查时发现肺部病灶，为进一步明确病因及诊断来我院就诊，我院门诊均以“肺部炎症”收入院，临床通过抗感染治疗后，患者并无明显症状加重或减轻表现，遂行胸部CT检查发现肺部病变与外院检查无明显差异，结合患者症状较轻或无症状，但影像学表现明显，且具有PAP典型的CT征象，首诊考虑PAP可能，为进一步验证诊断，均行肺穿刺活组织病理检查以明确病灶性质，诊断明确后，7例常规对症支持治疗，加强营养并减少活动或避免重体力劳动，另2例行肺泡灌洗术治疗，病情均得到有效控制。

1.6胸腔镜表现 胸腔镜下可见肺表面呈暗红色，失去正常肺脏鲜亮的光泽，其间夹杂大量黑色及灰白色纤维条索样结构，表面不光滑，呈弥漫分布的结节样小突起，质脆，取样夹取样后易出血，遂行胸腔镜下电刀凝固止血，样本剖面呈黑褐色，质硬，表面粗糙。

1.7病理检查表现 镜下可见肺泡腔内及肺泡间隔有大量淡红色蛋白样物质沉积，其间可见针状裂隙，肺泡上皮细胞增生及间隔毛细血管充血，支气管黏膜组织呈慢性炎性改变，PAS染色阳性，诊断为PAP。

1.8肺泡灌洗结果 灌洗液呈乳白色混浊液体，静置后可见分层，涂片可见均匀一致的蛋白样颗粒，夹杂脱落的肺泡上皮细胞，亦可见散在的肺泡巨噬细胞，免疫组织化学染色结果与活组织病理检查一致。

1.9预后及随访 本组23例中，20例预后较好，3例尘肺出院时病情得到有效控制。本组6例无明显症状者，主要以减轻活动量或降低劳动强度为主，辅以常规抗感染治疗，避免粉尘及烟雾的刺激，嘱患者每3个月复查，持续1年，预后良好，随访时间6个月～1年；3例症状较轻者，均为吸烟史较短的患者，积极戒烟并每半年复诊，临床症状及影像学检查较前变化不大，随访时间1～3年，病情稳定，预后较好；14例症状较重者中，10例吸烟史较长者及1例肺癌家族史者，第1年每3个月复诊，之后每半年复诊，积极戒烟并给予对症支持治疗，此11例预后较好，随访时间均为3年；另3例尘肺失访。

2 讨论

2.1疾病概述 PAP较为少见，是一种呈弥漫性分布的肺部疾患，以肺泡腔内大量表面活性物质沉积为主要病理改变[1]。其临床症状无特异性，主要以进行性呼吸困难、咳嗽咳痰为主，部分伴有胸痛、胸闷，多数患者病程进展缓慢，且少数患者有自愈倾向[2]。肺功能检查常提示轻中度限制性通气障碍，因此体征可见发绀、杵状指等缺氧改变，还需注意本病的临床症状较轻，但影像学表现明显，即影像学改变常重于临床症状[3]，本组病例即是如此，甚至有6例无症状。组织病理学检查是诊断PAP的金标准，主要是肺泡腔或间质内充满嗜伊红细颗粒状蛋白性物质，PAS染色阳性[4]；既往肺活组织病理检查是本病明确诊断的主要途径，但随着对PAP认识的逐渐加深，越来越多的学者主张，结合临床表现、影像学征象及肺泡灌洗结果也可做出PAP的诊断[5]，避免了有创检查操作时导致的出血、气胸、血胸或血肿等严重并发症。PAP发病机制主要是由于抗粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)抗体，阻碍了肺泡表面活性物质的降解，亦被称为自身免疫性PAP，占所有病例的90%以上[6]；其他潜在的致病因素或基础疾病亦可导致PAP发病，称为继发性PAP，主要见于有害物质的吸入，导致GM-CSF信号传导障碍或肺泡巨噬细胞的减少[7]；先天性PAP极为罕见，主要见于新生儿，发病机制与基因突变相关[8]。结合患者病史及临床表现，本组20例为自身免疫性PAP、3例为继发性PAP。

2.2影像学征象

2.2.1X线表现：典型的PAP表现为“蝶翼征”改变，即双侧肺野可见对称分布的，由肺门区向外周带延续的肺泡实变影，局部可见网状结节，呈不对称浸润改变，与肺水肿表现相似[9]；由于病灶以肺门区为主，肺门结构显示模糊，肺门血管结构不清；肺野外周带透亮度好，中内带肺纹理增粗、增强；心影、双侧横膈面显示清楚，胸膜无增厚、牵拉等异常，极少出现胸腔积液及淋巴结增大征象。本组9例无明显症状或症状较轻者X线均可见上述征象。

2.2.2CT表现：典型的征象为双肺片状磨玻璃影与增厚的小叶间隔交替重叠，形成“铺路石”样或“烂石路”样改变[10]，其形成是由于肺泡表面活性物质填充，致使肺泡密度增高，以及胶原沉积和间隔轻微炎症反应所致；病灶与正常肺组织界限清晰，病变内部蛋白沉积物不溶于水，增厚的小叶间隔限制其随肺泡液流动，也一定程度上限制了病灶的蔓延，使病变周围肺组织相对不受侵犯，随病程进展逐步形成“地图”样改变[11]；病灶内蛋白样物质沉积较多或伴有感染时，磨玻璃影密度增高，局部呈肺实变，其中可见空气支气管征[12]，若存在含气的肺泡，与病灶内的实变影混杂并存，则出现“蜂窝状”改变。需注意的是上述征象可单一存在，亦可同时并存，本组病例CT表现均可见上述征象。此外，少数病情较重的病例还可观察到轻微的支气管牵拉、局限性扭曲的叶裂等潜在的肺间质纤维化征象[13]。本组部分症状较重者在肺部炎症得到有效控制后亦可见较为典型的PAP表现。在支气管肺泡灌洗术后，磨玻璃影在一定的时间内消失或淡化，肺野透亮度增高，患者的症状也有所好转，但小叶间隔线往往持续存在[14]，本组2例肺泡灌洗术后复查胸部CT，发现肺野透亮度较治疗前明显增加，但病灶仍存在。

2.3鉴别诊断

2.3.1肺纤维化：具有典型的劳力性呼吸困难症状，亦常见杵状指等临床体征，听诊出现爆裂音可高度提示肺纤维化可能[15]；CT表现为双侧胸膜下不对称分布的网格状影、蜂窝状低密度影及磨玻璃致密影，此外伴有纵隔及肺门淋巴结增大，结合相关病史和CT征象，与PAP鉴别不难。

2.3.2肺炎：临床常以发热、咳嗽、咳痰为主要症状，患者起病急，短期内症状明显加重，影像学表现以肺部斑片影或片状致密影为主要特征，且随症状加重影像学表现亦加重，临床抗感染治疗后，患者临床症状明显好转，且肺部影像学表现亦明显改善，此与PAP明显不同。

2.3.3细支气管肺泡癌：CT征象可见弥漫分布的粟粒性结节影，以中下肺野明显，结节大小2～3 mm，分布对称亦可不对称[16]，无PAP“铺路石”样或“地图”样改变，二者鉴别不难。

2.3.4尘肺：一般有明确的长期粉尘接触史，CT显示病灶主要位于双上肺，呈圆形或类圆形阴影，以肺野外周带明显，两侧基本对称[17]，其发病部位与PAP明显不同，结合病史更有助于二者鉴别。

2.3.5其他：肺泡性肺水肿有心力衰竭病史，影像学检查常发现心影增大、胸腔积液等；肺含铁血黄素沉着症好发于幼儿期，肺野内中带可见分布均匀的网状及粟粒状影。

2.4治疗和预后 PAP病程进展缓慢，多数患者需要临床干预治疗。自身免疫性PAP预后较好，多数通过对症支持治疗病情可明显改善，全肺灌洗术是自身免疫性PAP的标准治疗方法[18]，通过物理灌洗，清除肺泡内沉积的表面活性物质，能迅速改善患者的肺功能，临床症状和影像学表现亦可好转，近年来针对抗GM-CSF抗体而开发的GM-CSF替代治疗已经初见疗效[19]，本组20例进行对症支持治疗，其中2例经肺泡灌洗术治疗，预后均较好；继发性PAP的治疗主要是脱离致病环境，部分也需要全肺灌洗术治疗，其预后取决于原发病的治疗效果，本组3例长期粉尘接触史患者经过脱离致病环境，并积极对症治疗效果明显，出院时病情得到有效控制；先天性PAP治疗方法是肺移植，此型预后较差。

2.5误诊原因分析及防范措施 ①临床症状无特异性，放射科医生对本病缺乏认识：PAP没有典型的临床表现且较为罕见，偶有病例亦难以想到本病的可能，本组病例最早收集于十几年前，对放射科医生，特别是年轻医生，PAP的影像学征象较为陌生，诊断较困难，加之患者长期吸烟史，反复治疗后好转，导致病程迁延，影像学表现除了感染征象外，出现胸膜下网状或“蜂窝状”影，特别是出现与PAP类似的磨玻璃影，放射科医生极易结合患者超长的病程，考虑肺部感染伴间质纤维化改变。本组5例误诊为肺纤维化者即是如此，均为吸烟20年以上、年龄较大者，分析当时首诊放射科医生考虑患者长期吸烟致使肺组织纤维化，从而导致误诊，提示医生应加强相关疾病的学习。②未能紧密联系临床，盲从外院诊断结果：本组5例误诊为肺炎者，临床以咳嗽、咳痰或是胸闷、发热等症状为主，外院以“肺部感染”加以治疗，虽然患者治疗后症状好转，但胸部CT提示肺部病灶仍存在且变化不大，甚至经糖皮质激素治疗后仍无改变。分析当时放射科医生未能结合患者临床治疗病程导致误诊，肺部感染经规范系统的抗感染治疗多会好转，CT征象的严重程度多与临床症状相对应，因此提醒放射科医生，在影像学征象与临床症状不符时，应紧密结合临床病程的发展，不盲从外院或首诊结果。③受患者既往史干扰，对影像学征象分析不够，未认真做鉴别：本组3例误诊为尘肺、1例误诊为细支气管肺泡癌者，分析当时首诊医生仅根据患者长期粉尘接触史及肺癌家族史，结合临床症状及体征武断做出诊断，而对患者胸部CT的相关征象分析不够，尘肺病灶主要位于双上肺，细支气管肺泡癌的纵隔淋巴结常增大，且二者胸部CT表现均无“铺路石”样或“地图”样改变，因此提示在CT诊断过程中，需要结合多方面征象综合考虑并进行鉴别，避免仅凭患者既往史或临床表现武断下结论。④放射科医生诊断较为盲目，缺乏前后对照：PAP临床无特异性表现，患者多合并肺部感染并出现相关症状后前来就诊，首诊较易误诊为“肺炎”或“肺部感染”，因感染灶掩盖PAP典型表现，PAP合并感染时CT征象不典型容易误诊，患者经治疗后临床症状好转，而影像学表现依旧明显，但部分病例的诊断仍盲从外院或首诊结果；故放射科医生除了提高专业能力水平外，还应培养责任心，在做出诊断时，应及时对之前的影像学资料进行回顾性对照分析，认真对比治疗前后的影像学表现，从而得出较为正确的结论。本组9例无症状或症状较轻者，CT诊断时即与外院影像学资料做了充分的对比从而避免误诊。

综上所述，PAP是一种较为罕见的肺部疾病，影像学检查尤其是CT征象具有一定的特异性，最主要的特点是与临床症状表现不一致，在本病的诊断及鉴别中有着极为重要的作用，进一步确诊依赖组织病理学检查。