植入器械长期失效模式与临床评价

魏洁 李湘媛 施小立 沛嘉医疗科技（苏州）有限公司 （江苏 苏州 215000）

内容提要：植入医疗器械的生产工艺相对复杂，是一个国家制造业和高科技尖端水平的标志之一，在我国属于国家重点鼓励发展的产业。植入式医疗器械的长期使用寿命是贯穿整个产品生命周期，通过上市后的临床评价与研究的方式可以提升产品可靠性，以缓解植入医疗器械因失效而带来的不良影响。随着大量植入产品应用于临床，医疗器械的失效病例也逐年增加，器械的失效会加剧患者的痛苦，降低疾病治疗效果和患者带病生存质量，甚至会导致死亡。植入式医疗器械在使用期限内的安全有效至关重要。研究符合相关法规要求，适合植入式医疗器械发展现状的使用期限评价具有重要的现实意义。加强对国家对植入式医疗器械上市后临床使用及临床评价等相关政策法规的认知，提高生产企业的自律性，同时借鉴FDA的相关程序，加强失效模式及不良反应数据库的建立，以求避免产品失效或在产品失效时可以对产品质量，医生手术操作及患者自身情况等相关因素进行综合性的评价。

植入医疗器械产业在过去30年里取得了令人瞩目的进展，包括植入性心脏起搏器、骨科植入物以及心脑血管植入性支架，心脏瓣膜等种类繁多的植入产品。这些产品一经上市，很快便成为医疗器械市场上畅销产品，植入性医疗器械已成为医疗器械领域的重要分支。

1.植入治疗器械及使用期限的定义

植入性医疗器械（Implantable Medical Device，IMD），指借助手术全部或者部分进入人体内或腔道（口）中，或者用于替代人体上皮表面或眼表面，并且在手术过程结束后留在人体内30d（含）以上或者被人体吸收的医疗器械。（该定义不适用于有源植入性医疗器械）。

医疗器械使用期限：欧盟医疗器械指令（Medical Devices Directive 93/42EEC，MDD93/42EEC）附录I和公告机构（Notified BodiesMedical Devices，NB-MED）技术文件都提到医疗器械的使用上的限制会反映随时间对影响产品安全有效的重要特性的退化，并指出在适用情况下，应标识医疗器械的使用期限，但并未给出使用期限的具体定义和适用原则等内容。欧盟使用期限指导原则也仅通过举例说明使用期限的适用情况，并未给出使用期限的定义、影响因素和评价方法等内容[2]。美国FDA在1991年就发布了医疗器械使用期限指南，该指南论述了医疗器械使用期限的确定方法和影响因素等，但并未给出使用期限的具体定义[3]。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，于2019年制定了《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，指导原则中对有源植入类医疗器械的使用期限进行了定义并加以实例讨论。

2.植入物失效原因简析

引起植入物失效的主要原因可归纳为植入物本身质量、医源性和患源性三个方面。下述以支架为例，分析植入物失效的相关原因。

2.1 植入物本身质量原因

产品材质的选择以及对材质的处理方式，是影响植入物本身质量的关键因素之一。由裸金属制成的支架，它为软组织的生长创造了一个极好的基质。但药物洗脱支架可以在体内随着时间的推移而缓慢分泌药物，以阻止凝血和细胞生长。这就可以证明，产品材质的选择可以有效地缓解产品失效的时间。

目前使用NiTi形状记忆合金血管支架是介入治疗领域重要材料之一，是介入人体管腔内治疗各种管腔病变的重要手段。支架的主要用途是保持血管不受堵塞，但在植入后，支架的表面血栓形成和支架疲劳问题仍然是影响患者预后的关键因素，对支架进行热处理及电化学抛光能很好地提高支架的疲劳寿命及生物安全性从而增强产品质量。

2.2 医源性原因

支架失效另一个潜在原因是医源性的。在放置过程中，动脉壁可能会出现一些损伤，这增加了支架上软组织生长的机会；在血管成形术中。医学专业人员可以在插入支架之前清除动脉壁上堆积的斑块，具有支架植入经验的人可以得到更积极的患者结果。

2.3 患源性原因

患者在手术后的获益程度与患者术后生活表现相关联。患者遵循医嘱性差、复诊复查不及时、缺乏指导，锻炼方法不正确、意外暴力损伤，缺乏自控能力，家属照顾不周，导致意外发生、术后恢复期受非预期外力作用如外力撞击、摔倒等，使植入物受到意外冲击而失效。2.4失效原因小结

这种模式的经营主体是农户个体，客体是城市居民，就是旅游市场活动的买卖双方基本直接对接，自由买卖，自由议价，没有中间环节。同时，这种模式也缺少部门、行业监管。

综上所述，植入物失效产生的原因既有产品的固有风险，也有医疗器械性能、功能故障或损害，还有治疗方法，术后管理等医源性因素及患者自身原因，并且是多方面因素并存，因此，不断提高产品质量，加强医护团队的学习曲线教育，减少医源性失误，加强术后宣导，让患者知情，做好康复工作以最大程度上避免或减缓植入物的失效。

3.国内外对医疗器械失效事件的报道及探讨

《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）发布了一项针对植入性医疗器械的国际性调查结果。这项调查名为Implant Files（植入性医疗器械档案），由国际调查记者联盟（International Consortium of Investigate Journalists，ICIJ）领导，来自36个国家、59家媒体的252名记者进行实地调查，调查发现，植入性医疗器械在给患者使用前测试不充分，甚至有些根本没有经过测试，给患者造成了严重的伤害。在Implant Files调查过程中，ICIJ等调查者一共提交了超过1500条公开记录请求，并收集了超过800万条与植入性医疗器械相关的健康记录，包括召回通知、安全警告、法律文件和公司财务报告。调查者们发现，在过去十年里，向美国FDA报送的相关“不良事件”报告超过540万份。这些报告来自医生、制造商、患者，甚至是律师，并描述了植入性医疗器械可能会导致严重伤害或死亡的情况。ICIJ等发现，尽管监管机构、生产商以及医生都保证这些器械是安全的，但是在患者植入或使用后，器械破损、失效、腐蚀、破裂或发生故障的情况时有发生，而且在过去十年里，这些情况造成了170万人受伤和近8.3万人死亡。近50万份报告提到，体内器械移除手术与不良事件有关。

在我国，建立植入器械失效引起医疗纠纷的法规制度也引起了社会群体的关注。大量的植入器械应用于临床，植入器械失效的病例也相对增多；同时患者法律意识的加强，通过司法途径解决医疗纠纷的案件增多。但是法院判定的依据不适应医疗器械行业的特征，也没有适应的法律依据。目前基本认定的原则是：只要植入器械失效（例如断板、断钉）就是质量缺陷，即归结为产品质量问题，而不考虑另外两个重要原因：医生手术和患者自身身体状况及自我维护的原因。同时，国家药监部门认定的医疗器械检验机构只具有医疗器械检测资格，无司法鉴定资格。这样全国找不到一家具有双重鉴定（或检测）资格的机构，无法出具法庭认可的失效检测报告。这样因器械失效模式而引起的医患纠纷从而陷入了尴尬的境地。

4.国外植入物失效监管办法

学习与借鉴国外的监管办法，开展上市后的临床监测与研究，以达到预防和防控相结合。

对植入物的失效事件，各国都开始予以重视，均以不同的方式进行监测。ICIJ建立了一个可公开搜索的国际医疗器械数据库，该数据库可以跟踪全球范围内有特殊警告或警报的医疗器械。（https://medicaldevices.icij.org）。英国皇家外科医学院（Royal College of Surgeons）呼吁“严格的监管变革”建议“所有植入性医疗器械都应进行登记和跟踪，以便长期监测疗效和患者安全。”欧盟也建议制定更严格的规则，在医疗器械行业内开展了一场名为“不要失去3”（Don’tLose the 3）的运动。因为制造商在欧洲向患者提供新产品比在美国快3年，如果有更严格的监管，他们可能失去这3年的“先发优势”。

在美国，医疗器械上市后，医疗器械制造商以及其他涉及器械分配的公司必须遵循一定的要求和规定。美国食品药品监督管理局（FDA）会对于上市后的医疗器械进行监测，主要有五种监测途径：医疗器械不良事件报告（Medical Device Reporting，MDR）、医疗器械安全检测网络（MedSun）、批准后研究（Post-Approval Studies，PAS）、“522上市后监测研究”（522 Postmarket Surveillance Studies）和FDA自主研究（FDA Discretionary Studies）。

批准后研究（PAS）是美国FDA在进行上市前许可（PMA）批准、人道主义器械豁免（HDE）或产品开发协议（PDP）申请时可能需要进行PAS，以确保该器械有持续的安全性和有效性[4]。PAS是FDA上市前批准的条件，器械商若不满足批准后的要求，便会被撤销批准。FDA的批准后研究计划确保了方法的设计和实施是有效的，高效的。FDA已建立PAS数据库，数据库中包含PAS相关信息，如PA协议或PAS最终报告。

经数据库查询，PAS方案应包含以下内容：目的、PAS计划、研究人群、样本量计算、主要和次要终点、随访时间、数据收集程序的描述、统计分析、知情同意书、过渡性报告以及研究中的重要时间点及节点、要素。FDA要求在PMA批准之前未形成PAS最终方案的，必须在PMA批准日期后的30d内提交PAS方案作为PMA的补充。

“522上市后监测研究”是由《联邦食品，药物和化妆品法案》（FD&C Act）第522章节授权FDA对部分Ⅱ、Ⅲ类医疗器械实施强制性上市后监测，是一种具有预防性的上市后监测行为[5]。FD&C Act规定只要满足下列条件之一的医疗器械（Ⅱ、Ⅲ类），均要进行522上市后监测：①该器械的失败可能造成严重的不良健康后果；②该器械预计在儿童群体中有重要的用途；③该器械打算植入体内1年以上；④该器械旨在成为用户机构（指医院、疗养院、门诊手术室/门诊诊断治疗场所）外使用的维持生命或生命支持设备。若无特殊情况，该器械制造商未完成522上市后监测，FDA将根据FD&C Act对其进行警告、没收该器械、罚款或起诉[6]。

“522上市后监测研究”是指从医疗器械不良事件报告、纠正性措施、召回信息、审批后数据、上市前数据审查等一系列数据中识别出支持上市后需进行监测的数据，由FDA下达监测信，如FDA未提出额外要求，生产企业需在上市后监测计划开始实施的前两年内每六个月，其后的每一年内均提交过渡性监测报告，FDA主要审查过渡性报告中器械是否达到临床主要终点和次要终点，是否达到性能目标，是否能从复合终点试验中获得充分的患者数据以证明治疗结果改善）、试验预期状态和实际状态的对比、进展延迟的原因和解决方式、是否与计划方法符合及出现偏差的原因。FDA推荐企业在上市后监测研究完成的3个月内提交最终版本的监测报告，报告需要解释试验采用的方法和结果，并写明是否达到522监测信的要求。

批准后研究（Post-Approval Studies，PAS）、和“522上市后监测研究”（522 Postmarket Surveillance Studies）均属于风险发生前FDA采取的预防性措施，在批准后实施临床研究并加以评价，可以有效掌握产品持续的安全性，以最小限度的减少植入医疗器械失效情况的发生。

5.我国对植入式医疗器械上市后的监管

我国利用多维度开展对植入式医疗器械上市后的监管，以保证产品安全有效。

5.1 加强产品生产企业持续性的风险识别工作

任何已上市的医疗器械都不是零风险和绝对安全的，只是一种“受益大于风险”的“风险可接受”产品，是在现有认知和科技水平下，相对安全的产品。因此，需要对医疗器械在整个生命周期实施风险管理，持续识别风险、开展分析评价、采取控制措施，确保医疗器械安全有效。

5.2 标准化工作

加强与国内外先进技术的交流，掌握最新动态和发展趋势，提高自身的技术能力，进行行业内部分享与交流，加强团标工作，达成业内共识。

5.3 数据库建立及借鉴

目前我国医疗器械信息化平台已初步可以查询到产品注册信息、企业许可备案信息、监督检查信息、不良事件监测信息和抽验信息等内容。采用多信息源的监管数据可以在上市后风险出现的早期加以识别，这对于对植入器械长期持续性的安全监测远远不够的。也要借助国外公开的医疗器械数据库，持续对植入器械产品进行重点监控。

5.4 加强对创新医疗器械产品上市后监管

创新医疗器械的审批是国家局在“与时俱进”的精神下提出的“特别准入”程序。国家对创新医疗器械产品开展了“绿色审查”通道。截止到2021年5月，一共有109个医疗器械创新产品取得了医疗器械的注册证[6]。经过对109个创新产品进行归纳整理，共有25个产品在医疗器械注册证“备注”栏中有国家药监局对此产品上市后的“特殊约定”。创新医疗器械注册证中备注信息载明内容见表1。

表1.创新医疗器械注册证中备注信息载明内容

images/BZ_20_213_355_2304_407.png生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统①应继续进行“评价NeoVas™生物可吸收冠状动脉雷帕霉素药物洗脱支架系统安全性和有效性的前瞻性、多中心、随机对照研究”和“评价NeoVas™生物可吸收冠状动脉雷帕霉素药物洗脱支架系统安全性和有效性的前瞻性、多中心、单组目标值研究”的临床试验方案规定的随访工作，申请延续注册时提交阶段性临床随访报告和随访数据分析报告。②为进一步观察产品上市后在真实世界中远期安全性和有效性，注册人应在产品上市后开展注册研究，对不少于2000例植入该产品的患者进行术后至少5年的跟踪随访工作，重点关注安全性指标，申请延续注册时提交阶段性临床随访报告和随访数据分析报告。如果出现重大的安全性问题，应按照有关不良事件监测规定及时上报相关部门。国械注准20193130093images/BZ_20_213_776_2304_3132.png

这些“特别约定”大致可分为以下几类：①长期观察产品的重点性能指标，以判断产品的长期有效性。②对上市前临床试验入组的患者继续进行随访，评估产品远期安全性和有效性。③进一步观察产品在真实世界中远期安全性和有效性，上市后开展注册研究，对植入产品的患者进行长期跟踪随访。定期形成临床随访报告和随访数据统计分析报告。④如果出现重大的安全性问题，应按照有关不良事件监测规定及时上报相关部门。⑤生产企业应在产品上市后开展前瞻性临床研究，进行5年的跟踪随访。对该产品上市后安全性信息进行评价。生产企业应每年形成阶段性质量跟踪报告，并对报告中相关数据进行统计分析，以对该产品上市后的安全性信息进行评价。⑥应对每一植入患者体内的产品进行登记，并且对所有植入该产品的患者进行长期跟踪随访，临床随访率应不低于70%。

从以上特别说明可以看出，监管部门对加强植入医疗器械上市后的监管已经有很明确的方向，建立以主动预防为主的监测体系，从临床角度出发，进行上市后的临床评价工作，开展临床研究及监测。同时也要求生产企业关注不良事件，发现及时上报。

上市后的临床研究及监测工作主要包括：上市后的临床随访及真实世界的数据研究。国家监管部门已经要求递交上市后随访的数据用于注册证延续，所以上市后的临床研究工作的开展是重点植入器械产品上市后需要开展的工作之一，目前通过上市后的临床研究工作完成患者的随访，是现阶段满足法规要求的理想方式。

上市前的临床试验均受到时间和样本量的限制，如果随访样本量不够大，试验结果有可能出现偏倚；随访时间不够长，则有一些潜伏期较长的不良事件无法观察到，这些都会影响到对产品安全性和有效性的判断。所以，提供真实数据的研究，做大样本量长时间的观察，定期完成数据统计报告及阶段性质量报告，使病例和数据发挥出真正重要的价值，也正是对植入医疗器械长期使用的一项重要观察指标。

加强医疗器械不良事件监测，运用多源大数据识别并防控植入器械对的失效风险，定期进行多方面评估，也可以有效减轻严重伤害事件的发生频次。

《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》已于2019年1月1日正式实施。医疗器械不良事件监测是对医疗器械上市后安全性的监测和评价，是国际通行的对医疗器械安全性监管的重要手段。医疗器械被批准上市，只说明根据上市前研究评价结果，该器械是一个风险可接受的产品。对于一些发生率较低的长期效应，或者已知风险的实际发生频次或程度，只有在产品投入市场、大量人群长期使用后才可能被发现和认识[7]。大部分已开展监测工作的国家都要求对不良事件调查、评价并采取预防措施[8]。如英国医疗器械管理局对于与死亡或严重伤害有关的报告或有很大可能再次发生类似危险，将组织进行调查，如后期发现新信息，还将重新评估以前的结论。澳大利亚建立了专门的医疗器械不良事件调查计划，积极地收集和调查与医疗器械有关的不良事件或潜在问题，并同时进行风险评估[9]。在我国，《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法对分析评价工作做出了具体的要求。对不良事件的分析评价是发现风险信号的手段。严重伤害事件与医疗器械产品的关联度相对比较高因此，对于严重伤害事件进行分析评价是医疗器械不良事件分析评价工作的重点，也是对医疗器械上市后监管的要求。

6.小结

应对植入医疗器械的失效，开展产品上市后的临床研究及监测工作是重中之重。上市后临床研究的开展，可让更多医院有机会加入临床研究工作，对于一些植入性器械来说，安全性监测和随访是整个治疗方案必不可少的组成部分。在上市后的临床研究中，患者一旦发生不良事件，可以及时得到研究者的处理，这对于保障患者的安全以及收集产品的质量反馈来说，都是相当关键的。上市后的研究通常是研究者发起的研究，研究者把自己在实际工作中的一些想法和思路融入到研究中，不管是对于产品、患者以及行业发展来说，都有推动意义。