孕晚期纤维蛋白单体与D-二聚体水平对妊娠并发症的预测价值*

白 欢，褚天运，汪建茹，唐 宁△

1.华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，湖北武汉 430030；2.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院检验科，湖北襄阳 441000

凝血激活在各种妊娠并发症的发生、发展过程中都扮演了重要角色，可间接反映凝血激活的常用指标如D-二聚体(D-D)、凝血酶原时间(PT)等与妊娠并发症的相关性已有报道[1-2]。纤维蛋白单体(FM)水平是直接反映凝血激活较为特异的生物标志物[3]，已有文献报道FM水平在健康孕妇的妊娠时期多保持在正常范围内[4]，而在子痫前期、弥散性血管内凝血(DIC)、静脉血栓等妊娠并发症患者中水平升高，其预测妊娠并发症的特异性较好。从机制上分析，FM应当比其他反映凝血激活的间接指标，如D-D、PT在妊娠并发症的预测中价值更高，但目前相关临床研究较少，基于此，本研究通过检测妊娠并发症发生率最高的孕晚期(孕28～40周)女性的FM水平[5]，并跟踪随访至产后出院，以了解FM对妊娠并发症的预测价值,并将其与另一项反映凝血激活的间接标志物D-D进行比较。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2019年7—8月及2020年6—7月于华中科技大学同济医学院附属同济医院围产医学科住院并诊断存在妊娠并发症的98例孕晚期孕妇作为研究组，年龄18～43岁，平均(32.1±4.9)岁；妊娠并发症包括妊娠期糖尿病36例，妊娠期高血压/子痫前期30例，前置胎盘30例，妊娠期肝内胆汁淤积症8例，流产/死胎8例，胎盘早剥3例，妊娠合并血小板减少3例，静脉血栓栓塞2例，抗磷脂抗体综合征2例，DIC 1例。随机选取同期年龄匹配且无妊娠并发症的80例健康孕晚期孕妇作为对照组，平均年龄(31.8±4.8)岁。排除标准：年龄<18岁者；孕前即确诊患有原发性高血压、糖尿病、心脏病、慢性肾病、慢性肝病者；因胎儿染色体异常、发育畸形终止妊娠者。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会审批，并豁免研究对象或直系亲属签署知情同意书。

1.2研究方法 收集入院时枸橼酸钠抗凝全血，取血浆于-20 ℃冷冻保存，分批次集中检测。采用STA-R MAX全自动血凝仪(法国Stago公司)检测D-D及FM水平，其中D-D检测试剂由法国Stago公司原装配套试剂盒，FM检测试剂购自北京九强生物技术股份有限公司，D-D与FM均采用免疫比浊法检测。FM及D-D检测前均需执行室内质控，质控在控方可用于临床标本检测，FM及D-D质控品均为法国Stago公司生产。由试剂盒生产厂商提供并由实验室验证确定的FM及D-D参考区间：FM<6.0 μg/mL，D-D<0.5 μg/mL；检测限：FM为5.0～150.0 μg/mL，D-D为0.22～21.00 μg/mL。

2 结 果

2.1两组FM及D-D水平比较 与对照组比较，研究组FM、D-D水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组FM和D-D水平比较[ M(P25,P75)，μg/mL]

2.2孕晚期孕妇发生妊娠并发症的危险因素分析 Logistic回归分析结果显示，FM、D-D水平升高均为孕晚期孕妇发生妊娠并发症的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 Logistic回归分析结果

2.3FM、D-D对妊娠并发症的预测效能 ROC曲线分析结果显示，FM、D-D预测妊娠并发症的曲线下面积(AUC)分别为0.769(95%CI：0.700～0.839)和0.698(95%CI：0.622～0.774)，最佳截断值分别为6.020 μg/mL和1.465 μg/mL，灵敏度分别为59.2%和63.3%，特异度分别为86.9%和67.3%。见表3、图1。

表3 FM、D-D对妊娠并发症的预测效能

图1 FM、D-D预测妊娠并发症的ROC曲线

3 讨 论

FM是由凝血酶从纤维蛋白原分子中切割纤维蛋白肽A和B而形成，而D-D则是进一步经凝血因子(交联纤维蛋白)和纤溶酶(溶解交联的纤维蛋白)作用后形成[6]。因此FM可以更直观和早期反映凝血酶的生成，而D-D则更多反映继发性纤溶[1]。妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、流产、死胎、静脉血栓等是较为常见的孕晚期并发症，上述疾病的发生与孕妇年龄、情绪、饮食结构、所接触的外部环境等都有关，且可能严重影响母体和胎儿健康，因此对此类疾病的早期筛查和及时干预极为重要。凝血激活在各种妊娠并发症的发生、发展过程中都扮演了重要角色，可间接反映凝血激活的常用指标，如D-D、PT等，可作为妊娠并发症的潜在预测指标[1-2]。本文旨在探讨孕晚期反映凝血激活的直接标志物FM及反映凝血激活的间接标志物D-D对妊娠并发症的预测价值。

本研究结果显示，与对照组比较，研究组FM、D-D水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，证实了凝血激活存在于有妊娠并发症的孕晚期孕妇中。且Logistic回归分析结果显示，D-D、FM水平升高是孕晚期孕妇发生妊娠并发症的危险因素(P<0.05)，提示凝血激活与孕晚期孕妇妊娠并发症的发生有关。既往已有研究表明，D-D水平在大多数合并妊娠并发症的孕妇中均明显升高，但由于孕妇本身血液处于高凝状态，D-D基础水平偏高，故其对于各类妊娠并发症的诊断特异性可能会受到影响[7-9]。本研究中，D-D预测妊娠并发症的最佳截断值为1.465 μg/mL，远高于健康人的参考阈值(0.5 μg/mL)，灵敏度虽较FM略有提高(63.3%vs.59.2%)，但特异度较低，实际应用价值有限。FM在既往研究中已被证实可在整个妊娠期间均保持相对稳定的水平[4]，本研究中对照组孕妇FM水平为5.00(5.00～5.10)μg/mL，所纳入的大部分孕妇FM水平在参考区间(<6.0 μg/mL)内，考虑FM的参考区间可直接应用于孕妇。本研究ROC曲线分析结果显示，FM预测孕晚期孕妇妊娠并发症的AUC为0.769，具有较高的预测价值，可用于筛选出妊娠并发症高危人群，且其最佳截断值为6.020 μg/mL，接近于FM的参考阈值，提示可直接应用FM的参考阈值来作为预测妊娠并发症的最佳截断值。

本研究初步探讨了FM水平与孕晚期孕妇妊娠并发症的关系，但如何在妊娠女性中应用这一标志物，及其可否作为妊娠并发症鉴别诊断的指标，仍有待进一步的研究。本研究的局限性包括：所纳入样本量较少，可能仅覆盖了部分妊娠并发症；同时，所纳入孕妇可能存在选择偏倚，仍有待多中心大样本量的前瞻性研究进一步验证FM的预测价值；单独检测FM对妊娠并发症的诊断效能仍然不够理想，后期可考虑将其与多项指标联合用于诊断。

综上所述，孕晚期存在妊娠并发症的孕妇FM、D-D水平升高。FM可用于预测孕晚期孕妇妊娠并发症的发生风险，帮助临床早期识别，从而改善孕妇预后。