脑卒中后Holmes震颤发生率及其预后

高飞，刘丽旭，陈予东，杨宇琦，厉含之，胡雪艳，山磊，吴晓莉，叶长青

1.中国康复研究中心北京博爱医院神经康复科，北京市 100068；2.首都医科大学康复医学院，北京市 100068

0 引言

Holmes震颤是一种少见的震颤类型，表现为低频静止性和意向性震颤，多于原发病后延迟出现，病因主要包括脑卒中、脑外伤、肿瘤、多发性硬化、感染等，其中以脑卒中最为常见，国内报道占78.3%[1]，国外报道占近50%[2]。目前国内外关于Holmes 震颤的文献主要为个案报道。本研究对神经康复病房近3 年所有脑卒中恢复期患者进行调查，了解Holmes 震颤在卒中恢复期患者中的发病率，并对其临床特点、治疗方案和治疗效果进行总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料

使用电子病历信息系统回顾性调查2019 年10 月至2021 年9 月在北京博爱医院神经康复一科住院诊断为脑卒中患者中出现Holmes 震颤者。脑卒中诊断符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的诊断标准[3-4]。Holmes震颤诊断标准参照国际运动障碍协会制定的震颤共识[5]：①静止性和意向性震颤，多伴有姿势性震颤；②通常低于4.5 Hz；③多于原发病后1～24个月发生。排除特发性震颤、帕金森病和继发性帕金森综合征等其他原因引起的震颤。

本研究经中国康复研究中心医学伦理委员会批准（No.2021-131-1）。

1.2 方法

调查脑卒中患者住院总人次和卒中分型，除外重复住院者，计算脑卒中实际住院数。收集Holmes 震颤患者以下数据。①临床信息，包括性别、发病年龄、病因、病灶部位、原发病后Holmes 震颤出现时间、震颤的侧别和受累肢体（左/右、上/下肢）、有无头部震颤、Brunnstrom 分期、有无失语或构音障碍、颅神经受累情况、吞咽障碍、感觉障碍等；②影像学表现；③药物治疗方案；④康复评定量表：Fugl-Meyer评定量表运动和平衡部分、Barthel 指数（Barthel Index,BI）；⑤康复方案；⑥治疗效果。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析。量表评分符合正态分布，以（）表示，治疗前后比较采用配对资料t检验。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 发生率

共收治脑卒中患者849 人次，涉及715 例。其中脑梗死428 例，脑出血287 例。发现Holmes 震颤患者5 例，均为脑出血患者，占脑卒中患者的0.7%，占脑出血患者的1.7%。

2.2 临床特点

5 例Holmes 震颤患者均为男性，年龄33～63 岁，平均（51.60±11.22）岁。中脑海绵状血管瘤并发出血1例（图1a），其余4 例均考虑为高血压性脑出血。原发病灶部位位于丘脑1 例，小脑（压迫脑干）1 例（图1b），脑干（中脑及脑桥）3例，其中1例并发肥大性下橄榄核变性（hypertrophic olivary degeneration,HOD）（图1c）。自脑出血发病至Holmes 震颤出现的时间1.5～7 个月，平均（3.80±2.25）个月。

图1 典型患者MRI影像

患者表现为静止性和/或意向性震颤及姿势性震颤，震颤侧与偏瘫侧不完全一致，4例为左上肢震颤，1例为双侧上下肢震颤；5例患者均有头部震颤。所有患者均有构音障碍或失语。3 例并发眼肌麻痹、眼球震颤或其他颅神经受累表现，其中1 例表现为水平旋转眼震，1例表现为垂直眼震。见表1。

表1 所有病例临床资料

2.3 药物治疗方案

所有患者均行口服药物治疗，1 例患者为氯硝西泮，其余4例患者为多药联合治疗，包括多巴丝肼片、氯硝西泮、吡贝地尔缓释片、氟哌啶醇片、左乙拉西坦、苯海索等。

2.4 康复方案

康复方案包括运动功能障碍和震颤相关训练，其他障碍相关训练，如言语训练、吞咽训练等，包括物理疗法（physical therapy,PT）、作业疗法（occupational therapy,OT）、天轨训练、悬吊训练、平衡训练、针灸治疗等。根据病情及患者和家属意愿进行。见表1。

2.5 结局

康复后，2 例Fugl-Meyer 评定量表运动部分评分改善，2例Fugl-Meyer评定量表平衡部分评分改善，4例BI评分改善。总体来看，Fugl-Meyer评定量表运动和平衡部分评分改善不明显，BI有所改善。见表2。

表2 治疗前后量表评分比较

2.6 随访

出院后半年、1年随访，1例治疗无效，病情加重去世；1 例失访；3 例震颤减轻，其中2 例停用所有震颤相关药物，1例药物方案无改变。

3 讨论

1889 年Benedikt[6]首次报道1 例中脑梗死后震颤，此后在红核、丘脑病变患者中也有发现，故Holmes震颤曾经被称为中脑震颤、红核震颤或丘脑震颤，但因其他部位病灶也可有典型的临床表现，目前这些名词已停止使用。1904 年Holmes[7]详细描述了此病，命名为Holmes 震颤。目前比较公认的诊断标准是1998年国际运动障碍协会制定的震颤共识[5]。

目前关于Holmes 震颤的文献多为个案报道或多个个案的总结。1904 年至2016 年间报道的Holmes 震颤仅155例[8]，临床比较少见。本研究调查本院近3年神经康复一科所有脑卒中患者，发现其中有5 例Holmes震颤患者，发病率0.7%。

脑卒中是Holmes 震颤最常见的发病原因，脑出血和脑梗死后均可发生。有研究提示以脑梗死为主[2]，也有研究发现脑出血占绝对优势[9]。男性及女性均可累及，部分报道女性为多，部分报道无性别差异[1-2,9]。本研究所有Holmes 震颤患者均出现在脑出血后，均为男性，平均发病年龄51 岁，与既往研究不完全一致。既往曾有研究认为[10]，Holmes震颤主要为肢体震颤，头部震颤少见。但本组患者均有头部震颤，均伴其他神经系统体征，包括颅神经损害，语言、吞咽和运动功能障碍等。

Holmes震颤的发病机制目前尚不明确，普遍认为与黑质-纹状体通路、小脑-丘脑-皮质通路、齿状核-红核-橄榄核通路受损相关[11-12]。Holmes 震颤患者病灶侧18F-左旋多巴摄取率低于对侧[12]，提示黑质-纹状体通路参与Holmes 震颤的发生。脑卒中患者原发病灶主要位于脑干（包括中脑和脑桥）、小脑和丘脑[1-2,9]。有研究认为丘脑是本病最常见的病灶[9]；也有研究发现多为中脑受累，且常为多发病灶[1]。部分脑干梗死或出血患者会出现HOD[13]，但并非所有HOD 患者临床均有震颤表现。本组患者3 例病灶位于脑干，1 例位于丘脑，1 例位于小脑并压迫脑干。其中1 例脑干出血患者出现HOD，病灶累及延髓。影像学表现一方面有助于发病机制的研究，另一方面可以协助除外其他原因引起的震颤。

Holmes震颤的治疗包括口服药物治疗、肉毒毒素注射和手术。口服药物最常用的为多巴胺受体激动剂，其他还包括抗癫痫药（如左乙拉西坦、托吡酯）、中枢性胆碱能受体阻滞剂等[14-16]。疗效报道不一。有研究提示所有患者在口服左旋多巴后症状均有所缓解[17]，另有研究提示其效果不足[9,18]。另外氯硝西泮、溴隐亭、金刚烷胺等药物可能也有一定效果[1]。单药治疗效果不佳时可以联合用药。肉毒毒素注射可能有一定效果，但目前病例数很少[2,19]。药物控制不理想的患者可以考虑手术治疗，包括脑深部核团毁损术和脑深部电刺激术等。本组患者均使用口服药物，1 例单用氯硝西泮效果较好；另4 例均联合用药，从单药开始，逐渐增加剂量，无效后联合其他药物；治疗过程中出现无法耐受的副作用时，调整用药。最终4 例震颤减轻或消失，1例无效。随访中，2例患者逐渐停用所有震颤相关药物，提示Holmes 震颤表现可随着病程进展逐渐减轻，但需要更多研究证实。

针对Holmes 震颤的康复目前暂无报道。目前临床针对震颤的训练方法为运动疗法：患肢从单一动作过渡到多肌肉协调运动的复杂动作训练，从单侧过渡到双侧，从睁眼过渡到闭眼进行。四肢协调训练包括上肢交替运动，如上举、前伸、屈肘、交替手心手背拍手；方向性动作训练，如指鼻、对指、指敲桌面等；双下肢交替运动，如屈髋、伸膝、坐位交替踏步、脚尖拍打地面等[20]。部分患者可在手腕上绑沙袋辅助训练。Frenkel训练法和帕金森体操也有针对震颤的训练方法。本体感觉神经肌肉促进技术中的慢逆转和收缩-松弛手法对震颤也有一定效果。天轨训练和悬吊训练主要进行闭链运动训练，如行走训练和卧位搭桥训练等，主要用于躯干震颤。本组患者多数震颤表现随着药物的增减而减轻或加重，仅1 例单用氯硝西泮有效的患者停药后单纯行康复训练，震颤未加重。目前康复治疗对Holmes 震颤患者震颤的效果尚不能确定。

高血压性脑出血和海绵状血管瘤出血患者的康复既往报道很多，多数患者康复后，运动和平衡功能改善。本组患者虽有4 例震颤减轻或消失，但运动和平衡功能对康复反应不佳，日常生活活动能力有所提高。

总之，Holmes 震颤在脑卒中患者中发病率较低，患者多并发颅神经损害、运动障碍、语言及吞咽障碍和平衡功能障碍等，药物治疗对部分患者震颤有效，康复治疗对震颤效果不能确定，患者总体预后不佳。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。