外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值、D-二聚体水平在子宫内膜癌患者腹腔镜治疗预后评估中的应用

林 营，姜 盟，宋晓宇

(大连市妇女儿童医疗中心(集团)春柳院区 a.门诊手术室；b.妇科二病房，辽宁 大连116000)

子宫内膜癌日趋年轻化，诸多子宫内膜癌患者即使及时开展手术联合放化疗，仍有部分患者因病理与生理因素导致术后复发风险较高，找出可能增加子宫内膜癌患者术后复发风险的可能因素，临床对其进行针对性干预，对降低患者术后复发概率十分有必要[1,2]。子宫内膜癌属于多基因参与、多步骤改变造成的，较多研究显示炎症反应是发病的重要因素之一，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是炎症指标之一，被用于卵巢癌、乳腺癌等疾病预后的评估，且敏感性较高[3，4]。除此之外，恶性肿瘤患者机体血液呈高凝状态，参与并影响疾病发生与进展，其中D-二聚体(D-dimer，D-D)在子宫内膜癌患者预后评估中的作用尚不明确[5，6]。本研究通过对比纳入对象血清D-D、NLR水平，分析上述指标与子宫内膜癌术后复发之间的联系，旨在降低术后复发风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2016年5月至2020年1月我院收治的子宫内膜癌患者100例病例资料，入选标准：①子宫内膜癌符合文献[7]中相关诊断，且均经病理确诊患者；②入组患者均接受腹腔镜手术，且手术顺利完成；③患者基线资料保存完善，包括本次研究涉及的一般资料与实验室指标；④患者术后均定期随访，随访时间至术后1年。排除条件：①术前已采取放化疗等辅助治疗者；②伴其他恶性肿瘤；③合并精神疾患、心理障碍性等疾病。患者年龄42～62岁[(57.21±3.05)岁]，体重指数22.75～24.47 kg/m2[(23.82±0.56)kg/m2]；病理类型：子宫内膜样腺癌33例，黏液性腺癌21例，透明细胞癌21例，浆液性腺癌25例；分化程度：高-中分化38例，低-未分化62例；FIGO分期：Ⅰ～Ⅱ期37例，Ⅲ～Ⅳ期63例。

1.2 方法

1.2.1腹腔镜手术方法 全麻成功后取头低臀高位，脐正中作1.0 cm切口，建立气腹(13 mmHg)，置入腹腔镜探查，腹壁左右两侧穿刺0.5 cm Trocar，置入取宫器，电凝切断双侧圆韧带、漏斗韧带，下推膀胱，超声刀切开阴道穹隆处；采用环切阴道穹隆清除盆腔内所有淋巴结，之后缝合其阴道残端、切口，常规引流。

1.2.2血清D-D、NLR检测 入院时，抽取5 ml空腹血，离心(半径：3 cm，3000 r/min，10 min)后取上层清液，在4 h内采取日本SYSMEXXN2000公司提供的血细胞分析仪及其配套试剂检测血常规中淋巴细胞绝对值(ALC)、中性粒细胞绝对值(ANC)，NLR=ANC/ALC；采用光电散射光测试D-D，仪器采用全自动Sysmex CA7000全自动血凝仪，仪器及试剂盒均由日本Sysmex Corporation公司提供，操作步骤均严格遵照说明书进行。

1.3 复发转移评估腹腔镜治疗后随访1年，所有患者均完成有效随访，以接受手术治疗为起点事件，残端复发为终点事件，患者术后盆腔B超显示子宫周围组织出现新发病灶或可疑病灶即视为复发。将发生复发转移患者50例纳入复发组。手术结束至随访结束时间段内未复发患者50例均纳入未复发组。

1.4 统计学方法应用SPSS 24.0统计学软件处理数据。计量资料经Shapiro-Wilk正态性检验，组间比采用独立样本t检验，计数资料的组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；子宫内膜癌患者入院时外周血中NLR、D-D表达与腹腔镜术后复发情况的关系采用Logistic回归分析；预测价值绘制受试者工作曲线(ROC)，并计算曲线下面积(AUC)值，检验AUC值>0.9表示预测性能较高，0.71～0.90表示有一定预测性能，0.5～0.7表示预测性能较差。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组一般资料比较复发组入院时外周血中NLR、D-D表达较未复发组高(P<0.05)，组间其他基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 子宫内膜癌患者入院时外周血NLR、D-D表达对腹腔镜治疗后复发的影响经Logistic回归分析显示，子宫内膜癌患者NLR、D-D过表达可能是导致患者腹腔镜术后复发的风险因子(P<0.05)。见表2。

表2 子宫内膜癌患者入院时外周血中NLR、D-D表达对腹腔镜治疗后复发的影响

2.3 子宫内膜癌患者入院时外周血NLR、D-D表达预测腹腔镜治疗后复发的价值将子宫内膜癌患者腹腔镜术后复发情况作为状态变量，将患者入院时外周血中NLR、D-D表达作为检验变量，绘制受试者ROC曲线，AUC分别为NLR：0.869， D-D：0.922，诊断价值较高；且当NLR与D-D联合检测时，AUC最高，为0.952；且当外周血NLR、D-D分别为1.931、0.657 ng/ml时，可获得最佳预测价值。单独及联合检测时特异性、敏感度等见表3，ROC曲线见图1。

表3 子宫内膜癌患者入院时外周血中NLR、D-D表达预测腹腔镜治疗后复发的价值

图1 子宫内膜癌患者入院时外周血NLR、D-D表达预测腹腔镜治疗后复发的ROC曲线图

3 讨论

研究指出[8]，恶性肿瘤疾病的发生、进展与多基因异常表达、血清学参数非正常表达密切相关，可见从血清学指标与基因表达方面出发，达到肿瘤疾病早期诊断、预后评估的目的，这是目前公共卫生领域研究的热点与难点。子宫内膜癌患者预后受多种因素干扰，如临床病理特征、血清生物学指标等，为提高患者整体生存率，找寻可能增加患者术后复发风险的因素十分有必要。报道称无孕激素拮抗的雌激素、免疫及炎症反应均可能是诱发子宫内膜癌的原因，其中炎症反应主要体现在外周血象变化，即淋巴细胞减少、血小板与中性粒细胞增加，究其原因为：①炎症反应发生时，中性粒细胞升高，抑制淋巴细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞，继而抑制免疫系统，T、B细胞作为免疫淋巴细胞，其主要功能表现为加速肿瘤细胞凋亡，抑制病灶生长，而淋巴细胞减少提示机体免疫系统异常；②恶病灶增殖、转移的微环境由癌细胞、迁移性造血细胞、非恶性基质细胞组成，其中中性粒细胞产生的环氧合酶-2对炎症细胞激活有影响，继而影响肿瘤微环境平衡[9，10]。NLR是中性粒细胞与淋巴细胞比值，实用性广、检测方便、快捷、价格低的血常规指标之一，特别在缺乏高设备的基层医院，在诸多疾病的诊断与病情评估中实用度也较高。除此之外，子宫内膜癌患者纤溶亢进机制与凝血功能异常一方面是由于癌细胞释放分泌癌性促凝物导致，另一方面是由于癌细胞浸润血管内皮、基底膜受损激活纤溶系统、激活血小板等有关，病灶相关因子启动病理性凝血，贯穿子宫内膜癌疾病进展始终[11，12]。D-D作为特异性降解产物，外周血中D-D高表达除了提示血管内存在纤溶活动与血栓，此外还与肿瘤负荷及恶性程度有关[13，14]。本研究经过对比纳入对象基线资料与实验室指标，结果显示，复发组患者NLR、D-D表达高于未复发组，表明外周血NLR、D-D表达与子宫内膜癌患者腹腔镜术后复发可能存在某种联系。究其原因：①患者机体处于血栓前高凝状态D-D升高[15]。②淋巴细胞作为特异性免疫反应的重要指标之一，可阻止癌细胞增殖、转移，癌细胞增殖、浸润过程中，激活机体免疫系统，NLR计数升高明显[15，16]。本研究二元回归分析后，将P值放宽至<0.1，显示子宫内膜癌患者NLR、D-D过表达与可能是导致患者腹腔镜术后复发的风险因子。可能由于子宫内膜癌合并非特异性炎症，血管内皮生长因子分泌主要受中性粒细胞水平影响，伴随中性粒细胞的增加而增加，为肿瘤细胞增殖、生长创造良好条件；再者当淋巴细胞数量下降时，损耗机体的毒性细胞增加，机体对癌细胞的免疫与抵抗功能下降，预后较差[17，18]。临床可将子宫内膜癌患者术前外周血中NLR、D-D表达作为预测患者腹腔镜治疗后复发有效指标。

为验证上述猜想，经绘制ROC曲线分析结果显示NLR的AUC：0.869，D-D 的AUC：0.922，诊断价值较高，且当NLR与D-D联合检测时，AUC最高。故认为外周血中NLR、D-D表达是增加患者术后复发风险的关键因素。但本研究仅纳入符合入选标准的本院病例，同时期内缺乏相关论证支持，研究结论仅代表本次研究样本情况，希望未来纳入大样本、深入性的前瞻研究加以论证、支持，并针对NLR、D-D高表达患者，给予针对性的干预措施，为降低子宫内膜癌患者腹腔镜术后复发风险，提高患者整体获益情况。