沙利度胺联合利妥昔单抗治疗对淋巴瘤患者生存质量的影响

潘晓兰，张 燕，骆竹媚

(成都市第三人民医院肿瘤科，四川 成都 610031)

淋巴瘤分为非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤两类[1]，是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，通常伴有发热、盗汗、消瘦、瘙痒等症状[2]，常见于50～60岁，男性患者居多。其病因可能和病毒、病原体感染、基因突变、射线、化学药物以及自身免疫力有关[3]。由于淋巴瘤具有高度异质性[4]，因此，不同病理类型和分期的淋巴瘤在预后上存在显著差异，其治疗方法也不同。目前淋巴瘤治疗方式以放射治疗、化学药物治疗为主，但由于淋巴瘤患者化疗期间免疫力低下以及化疗后骨髓抑制粒细胞缺乏等原因会导致继发性肺部感染，化疗后药物损伤导致的间质性肺炎病例也逐渐增多[5]，如首次注射利妥昔单抗易出现发热、皮疹、喉头水肿、呼吸困难以及心律失常等不良反应，在治疗周期中还会伴有肺毒性，发生间质性肺炎，肿瘤相关性疼痛等症状[6，7]。沙利度胺为谷氨酸衍生物具有镇静止痛、免疫调节、抗炎作用、抑制血管生成及抗肿瘤作用。本文选取淋巴瘤患者127例进行临床实验，探讨沙利度胺对利妥昔单抗治疗淋巴瘤患者生存质量的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入本院2017年5月至2019年6月收治的淋巴瘤患者127例。纳入标准：①符合《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2018年版)》[8]中的诊断标准，②均经病理学检查确诊；③年龄≥18周岁；④预计生存周期>6个月；⑤首次接受治疗，对研究涉及的药物具有一定的耐受性。排除标准：①患者或患者家属拒绝加入本研究；②存在对本研究使用药物过敏者；③伴有严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；④发生肿瘤转移、合并其他恶性肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、放化疗史者；⑤无法随访者。按随机数字表法分为对照组64例、观察组63例。其中对照组男39例，女25例，年龄45～65岁[(51.13±7.24)岁]；观察组男39例，女24例，年龄47～67岁[(51.34±6.52)岁]；两组患者的年龄、性别等常规资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均之情同意并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法对照组采用常规治疗方案，给予利妥昔单抗(商品名称：美罗华，生产商：Roche Diagnostics GmbH，国药准字：J20120020)，静脉滴入，剂量为375 mg/m2体表面积，每周1次，共4次，首次滴入速度为50 mg/h，随后可每30分钟增加50 mg/h，最大可达400 mg/h。治疗期间密切关注其各项生命体征和临床症状，如患者体温、皮疹、低血压、呼吸困难等输液反应，以21 d为一个治疗周期，完成一个治疗周期后停药1周然后再次开展治疗，持续3个月。观察组在对照组治疗基础上联合沙利度胺口服(商品名：沙利度胺片，生产商：常州制药厂有限公司；国药准字：H32026129)，初始剂量为100 mg/d，每周递增50 mg至200 mg/d。21 d为一个周期，停药1周后继续按照上述方式给药。持续3个月。

1.3 观察指标由医务人员在患者接受治疗前、治疗3个月后进行院内随访、复诊及院外上门随访观察统计患者生活质量、呼吸困难程度，并进行6分钟步行试验及肺功能检测。①生活质量：采用健康调查简表(36-item short-form general health survey，SF-36)评估两组治疗前后的各生活质量，包括生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、精力、情感职能、精神健康、社会功能8个维度，共计36个条目，每个维度总分100分，分数越高，生活质量越高；②呼吸困难程度[9]：评分范围为0～100分，0分为呼吸顺畅，100分为极度困难，分数越高，表示呼吸困难程度越重；③比较6分钟步行试验(6-minute walk test,6MWT)的得分记录；④肺功能检测：由肺功能测定仪(意大利米尔肺功能测定仪)测定第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、肺一氧化碳弥散量(DLCO)、残气容积(RV)四项指标，检测记录PaO2的变化情况。⑤临床疗效标准[8]：共分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)四项标准，其中治疗总有效率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。CR：治疗后病灶组织完全消失或基本消失，骨髓重复检测结果呈阴性，临床症状明显改善。PR：经CT扫描显示病灶有所缩小(病灶最大垂直直径总和减小>50%)，且未增加新病灶，肝脾等无肿大。SD：经CT扫描显示病灶最大垂直直径总和减小25%～50%，无新增病灶，患者临床表现未进一步严重。PD：原病灶直径减小<25%或增大，或出现直径>1.5 cm的新病灶。

1.4 统计学方法数据采用SPSS21.0软件进行分析。计数资料以例数表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的SF-36评分比较治疗前两组患者SF-36各项评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者SF-36各项评分均明显高于本组治疗前，且观察组患者各项评分均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表1。

表1 两组患者治疗前后 SF-36评分比较 (分)

2.2 两组患者的呼吸困难程度比较治疗前两组患者呼吸困难程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者呼吸困难程度评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05) 。见表2。

表2 两组治疗前后呼吸困难程度评分比较 (分)

2.3 两组患者6MWT评分比较治疗前两组患者6MWT评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者6MWT评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表3。

表3 两组治疗前后6MWT评分比较 (分)

2.4 两组患者肺功能指标比较治疗前两组患者PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表4。

表4 两组治疗前后 PaO2、RV、FEV1、FVC、DLCO比较

2.5 两组临床治疗效果比较观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.397，P<0.05)，见表5。

表5 两组临床疗效情况对比

3 讨论

淋巴瘤是常见十大恶性肿瘤之一，可发生于任何年龄，老年人(尤其是65岁以上)的患病风险更高，且男性高于女性[10，11]。放疗和化疗是目前淋巴瘤的临床主要治疗方式，在治疗过程中，患者的生理和心理会承受极大压力，导致生存质量下降，会对治疗产生一定的负面作用[12]，因此，淋巴瘤患者的治疗过程中，不仅需考虑治疗效果，治疗过程中患者生存质量情况亦需引起临床重视。

随着生物治疗技术的进步，研究发现利妥昔单抗可以与淋巴瘤B细胞上的CD20结合触发细胞免疫反应，其对细胞毒性敏感性较佳[13]，是治疗瘤细胞的成功方法之一。利妥昔单抗的定向结合是治疗的关键，不但能够提高患者的再次缓解率，同时还能介导细胞毒作用来抑制B淋巴细胞的分裂增殖，控制病情发展[14]。但在临床实践中发现，该药产生的不良反应较多，为患者带来二次伤害[15]，且可能产生耐药，因此如何调整用药方案，改变用药剂量，降低不良反应至关重要。

沙利度胺是一种氨基酸衍生物，具有镇静止痛、免疫调节、抗炎、抑制血管生成及抗肿瘤作用，有研究报道沙利度胺可以提升人机体IL-6、TNF-α等细胞因子的表达水平，使自然杀伤细胞、T细胞活化从而阻止血管的新生，改良肿瘤的环境[16]，也有研究认为，沙利度胺可以增强中枢抑制剂的作用，说明其具有一定中枢抑制的调节作用，有利于改善化疗引起的恶心呕吐反应，可以改善患者的负性心理，进一步提高患者生活质量[17]。

本研究联合利妥昔单抗和沙利度胺对淋巴瘤患者进行治疗，结果显示，经治疗后，两组患者均取得了一定的临床预期，但观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)，两组患者的SF-36各项评分指标均得到了显著改善，但联合用药治疗指标改善程度显著优于单药组(P<0.05)，这提示观察组的治疗效果更佳，患者生存治疗水平更高。这与王聪等[18～20]的研究结果相似。此外，研究结果还显示联合用药治疗的观察组患者呼吸困难程度评分明显低于单药组(P<0.05)，运动功能和肺功能结果显示，经治疗后联合用药组患者6MWT评分、PaO2、RV、FEV1、FVC以及DLCO各项评分明显高于单药组(P<0.05)，显示出利妥昔单抗联用沙利度胺对于淋巴瘤患者的呼吸炎症及肺功能具有正向治疗作用，联合治疗的观察组患者呼吸质量、运动功能更好。但本次研究仍具有一定的局限性，由于未采取大样本数据，未观察沙利度胺易导致血栓事件等不良反应情况，因此后续仍需扩大样本量并开展多中心的深入研究。

综上所述，沙利度胺联合利妥昔单抗治疗可有效改善淋巴瘤患者的生存质量和呼吸功能指标、运动功能情况，并提高临床疗效，值得在临床医学上推广和使用，但仍应警惕沙利度胺易导致的不良反应事件的负面影响。