红细胞分布宽度对心房颤动病人华法林抗凝出血风险的预测价值

周 庄，张建东，刘秀梅

口服抗凝药对于预防心房颤动(atrial fibrillation，AF)病人的血栓栓塞至关重要。直接口服抗凝剂因其有效性和安全性而受到广泛使用，华法林仍然是临床治疗的首选[1]。华法林可降低脑卒中风险，但会增加危及生命的出血事件。由于各个病人之间的巨大差异，华法林狭窄的安全范围易导致药物使用过度或不足，因此，在抗凝方案启动之前有必要对抗凝出血的风险进行相应评估[2]。HAS-BLED评分是临床上使用最广泛的出血风险评分系统之一，可以对直接口服抗凝剂病人进行风险分层，但研究发现HAS-BLED的灵敏度低，无法预测轻微出血事件的发生[3]。考虑到出血是心房颤动病人的一个重要不利预后因素，因此，探寻能够预测出血的危险因素非常重要。红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)主要反映红细胞体积的异质性，研究发现，RDW可以预测包括心房颤动在内的多个病人群体的心血管结局，并且RDW的增加也与急性冠脉综合征等病人较高的出血率相关[4-5]。因此，RDW可能是华法林相关性出血的预测性生物标志物。本研究旨在探讨将RDW作为评估口服华法林的非瓣膜性心房颤动病人出血风险参考指标的可能性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用前瞻性队列研究方法，对2019年1月—2020年1月在河南省职工医院和郑州人民医院连续招募的556例非瓣膜性心房颤动病人进行研究。纳入标准：连续非瓣膜性心房颤动病人，年龄≥20岁，病人在入组前至少接受华法林治疗30 d。排除标准：瓣膜性心房颤动病人(无论是否人工瓣膜)，年龄<20岁，因外科治疗或任何其他侵入性手术而需要暂时中断华法林的病人，或根据医生的建议(高龄)或因病人偏好而停止口服抗凝剂的病人。病人均对本研究知情同意。获得所有病人完整的病史资料，并在登记时进行基线血细胞计数和生化检查。计算HAS-BLED评分以评估血栓栓塞和出血风险[6]。

1.2 生化检查 使用XE-2100自动分析仪(日本Sysmex公司)测定所有血液学参数。使用Cockroft-Gault公式计算估算的肾小球滤过率(eGFR)。

1.3 随访终点 病人出院后，随访215(130，378)d。所有的医疗记录都经过仔细的审查，并且在随访期间通过电话联系病人或其家属以了解出血事件的发生情况。临床终点定义为出血事件的发生，根据国际血栓形成和止血协会的定义，在随访期间病人接受华法林时发生重大出血事件需至少满足以下4个条件中的1个：①与30 d内死亡有关；②与输血有关；③与重要解剖部位出血有关；④被列为住院的主要原因[7]。

2 结 果

2.1 出血组和无出血组临床资料比较 随访期间，556例非瓣膜性心房颤动病人中，共有30例发生出血事件，其中，胃肠道出血12例(40.0%)，颅内出血4例(13.3%)，心包填塞4例(13.3%)，肺部出血2例(6.7%)，骨骼肌出血2例(6.7%)，泌尿系统出血2例(6.7%)，冠状动脉旁路移植术相关出血2例(6.7%)，穿刺部位出血2例(6.7%)。与无出血组相比，出血组年龄、活化部分凝血活酶时间(APTT)、HAS-BLED评分和RDW均明显升高(P<0.05)，且eGFR、射血分数>50%者比例、血红蛋白均明显降低(P<0.05)。详见表1。

表1 出血组和无出血组临床资料比较

2.2 非瓣膜性心房颤动病人临床特征与RDW值四分位数的关系 RDW值较高的病人年龄较大，并且合并症较多，包括高血压、糖尿病，HAS-BLED评分较高，血红蛋白、血细胞比容和红细胞平均体积较低。详见表2。

表2 非瓣膜性心房颤动病人临床特征与RDW值四分位数的关系

2.3 非瓣膜性心房颤动病人RDW与出血事件发生的关系 RDW与HAS-BLED评分呈正相关(r=0.708，P<0.001)，详见图1。此外， RDW值的四分位数分析显示，RDWQ4病人出血事件发生率较Q1、Q2、Q3明显增加(P<0.001)，详见图2。

图1 RDW与HAS-BLED评分的相关性

图2 以RDW四分位数计算的出血事件发生率

2.4 多变量分析口服华法林抗凝出血的风险因素 经过多元逐步回归分析后，纳入多元分析的变量为年龄、射血分数>50%、血细胞比容、血红蛋白、eGFR、APTT、HAS-BLED评分和RDW>14.9%。在多变量Cox比例风险模型中，年龄、血红蛋白、RDW>14.9%、HAS-BLED评分与出血事件发生率显著增加相关。详见表3。

表3 口服华法林抗凝出血的风险因素分析结果

2.5 高RDW值预测出血事件的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果显示，RDW>14.9%预测出血事件的曲线下面积为0.826[95%CI(0.742，0.910)]，灵敏度为83%，特异性为75%。与单独应用HAS-BLED评分[ROC曲线下面积为0.693，95%CI(0.569，0.818)，灵敏度为62%，特异性为68%]相比，增加RDW>14.9%明显提高了HAS-BLED评分的预测能力[ROC曲线下面积为0.894，95%CI(0.852，0.936)，灵敏度为91%，特异性为83%]。详见图3。将RDW值增加到HAS-BLED风险评分中，以进行出血事件的风险分层分析，结果显示，HAS-BLED评分<3分(非高出血风险)和RDW≤14.9%的病人出血事件发生率最低(6.4%)，而HAS-BLED评分≥3分(高出血风险)和RDW>14.9%的病人出血事件发生率最高(26.7%)。详见图4。

图3 高RDW和HAS-BLED评分预测出血事件的ROC曲线

图4 出血事件发生率[RDW(-)为RDW≤14.9%；RDW(+)为RDW>14.9%；HAS-BLED(+)为HAS-BLED评分≥3分(高出血风险)；HAS-BLED(-)为HAS-BLED评分<3分(非高出血风险)]

3 讨 论

心房颤动与缺血性脑卒中风险增加有关，由于心力衰竭、高血压、糖尿病和既往血栓栓塞症等，这种风险会进一步增加[8]。口服抗凝剂可降低这种风险，因此，在心房颤动病人中推荐使用抗凝剂。尽管非维生素K拮抗剂口服抗凝剂的使用越来越多，但维生素K拮抗剂在世界范围内仍有广泛的应用。抗凝剂可能引起出血事件，因此，在开始治疗之前评估病人的出血风险非常重要。本研究分析了RDW在服用华法林的心房颤动病人队列中出血事件预测中的作用，发现RDW与HAS-BLED评分呈正相关，高RDW增加了该人群发生出血事件的风险。RDW通常作为全血细胞计数的一部分进行评估，以收集有关循环红细胞大小异质性的信息[9]。RDW是平均红细胞体积的变异系数，因此，较高的RDW反映平均红细胞体积中更大的异质性，这通常是由红细胞成熟或降解中的扰动引起的[10]。此外，RDW升高还与营养缺乏症(例如铁、叶酸或维生素B12)和响应炎症的细胞因子的释放有关[11]。因此，氧化应激直接损害红细胞，并导致红细胞存活期缩短；同样，这些细胞因子会减弱促红细胞生成素的活性并导致无效红细胞的产生，从而导致RDW升高[12]。

研究表明，RDW的增加预示着各种不同心血管疾病病人发生不良事件的风险更高[13]。然而，关于RDW与服用华法林的心房颤动病人出血事件之间关系的研究较少。此外，RDW与出血相关的机制仍不清楚，可能是由营养不良、炎症或恶病质等引起。考虑到RDW升高常见于合并症较多的病人，并且RDW可预测这些疾病以及其他年龄相关疾病的发生[14]。因此，在本研究中，RDW升高的病人有一些不利的基线临床特征，包括高龄以及增加出血风险的合并症患病率高，如高血压、糖尿病[15]。此外，还有其他间接机制，如：血红蛋白缺乏可能导致出血事件的风险增加。本研究结果表明，在临床实践中，密切观察RDW有助于防止过度华法林控制和出血事件。

Gonçalves等[16]发现，RDW>15.7%的病人院内出血事件发生率是RDW<15.7%病人的3倍。同样，Fatemi等[17]通过比较接受经皮冠状动脉治疗的6 689例病人的最高RDW四分位数(>14.3%)与最低四分位数(<12.7%)发现，出血事件的发生风险增加了2.3倍。本研究不仅证实了先前的研究结果，而且发现RDW是服用华法林的心房颤动病人发生出血事件的有力预测指标。此外，本研究还证明，RDW为心房颤

动病人的HAS-BLED出血风险量表增加了有关出血事件预测有价值的临床信息。自从在欧洲心脏调查中对HAS-BLED评分进行最初描述以来，HAS-BLED评分已在大型现实世界和临床试验人群中得到验证，并且1份全面的欧洲共识性文献报道，HAS-BLED得分在评估如肝肾疾病、乙醇滥用、恶性肿瘤、高龄、血小板计数或功能降低、再出血、高血压、贫血、遗传因素等出血风险方面效果与其他评分一样好，甚至可能更好[18]。目前，已经验证了HAS-BLED风险量表在评估华法林治疗的心房颤动病人出血风险中的效用，得分≥3分表示高风险[19]。本项研究中，增加RDW>14.9%明显提高了HAS-BLED评分预测出血事件的能力。此外，即使在HAS-BLED评分<3分(非高出血风险)的情况下，RDW>14.9%的病人也存在出血事件的高风险，表明在HAS-BLED评分系统中增加该参数风险评分可能很有价值。在使用华法林的心房颤动病人中，高水平的RDW增加了出血事件的风险。RDW水平可以作为一个临床替代指标，通过与HAS-BLED评分联合应用帮助医生优化风险分层，以防止出血事件的发生。本研究结果可能对改进预测和开发新的治疗方法有潜在的意义，需要更多的大规模人群研究来验证其预测意义。