中药注射剂治疗冠心病心力衰竭有效性及安全性的网状Meta分析

贾梦楠，朱明军，王永霞，李 彬，于 瑞，李洁薇，郑超楠，于 丽

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期阶段。造成心力衰竭的原因众多，冠心病是心力衰竭最常见的病因之一，2019年中国心血管健康与疾病报告显示：心力衰竭合并冠心病的病人高达49.6%，并呈逐年上升趋势[1-2]。现阶段临床治疗冠心病心力衰竭以改善病人症状、控制冠状动脉血管狭窄进展、预防和逆转心室重构为主，但是其再住院率和死亡率仍居高不下[3]。中医药防治心衰病有独特心得，中药注射剂在临床使用时具有疗效明显、不良反应小、全身症状改善等优点。但由于缺乏大样本量的随机对照试验及多种注射液之间的相互对比其循证证据较低。网状Meta分析能在传统Meta分析的基础上进行多种干预措施比较，增大了样本量，提供了更多的循证证据。本研究通过计算机检索数据库，收集中药注射剂治疗冠心病心力衰竭的随机对照研究，通过网状Meta分析对其进行排序以期指导临床。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 研究对象需符合冠心病心力衰竭的临床诊断，美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。冠心病诊断标准参考2018年《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[4]和2019年《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南》[5]，心力衰竭诊断标准参考2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[3]。

1.1.3 干预措施 对照组参照指南采取常规治疗[3]，治疗组在对照组的基础上加用各种中药注射剂。

1.1.4 排除标准 ①不符合冠心病和心力衰竭诊断标准；②非RCT及文献质量较差；③文献数据明显错误；④干预措施联合其他中医治疗；⑤数量少于2篇的中药注射剂文献。

1.1.5 结局指标 ①疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》[6]；②左室射血分数(LVEF)；③B型利钠肽(BNP)；④N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)；⑤不良反应。

1.2 检索策略 计算机检索中英文数据库中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library，检索建库至今有关中药注射剂治疗冠心病心力衰竭的相关文献。中文检索词有：注射液，注射剂，冠心病，冠状动脉粥样硬化性心脏病，心力衰竭，随机等；英文检索词有：injection，coronary disease，heart failure，random等，采用主题词和自由词相结合的检索策略。

1.3 检索过程及文献质量评价 文献检索及评价由2名研究员同步进行，将检索文献导入EndNote X8管理，根据纳入与排除标准确认最终文献。建立Excel表对需要数据进行提取，采用Cochrane手册对文献质量进行评价。所有步骤均经过2名研究员交叉核对完成，遇到有歧义的问题由第3位研究员裁决。

1.4 统计学处理 使用RevMan 5.3软件对文献进行传统Meta分析，二分类变量采用相对危险度(RR)，连续性变量存在单位和测量方法不一致时采用标准化均方差(SMD)，置信区间(CI)选择95%CI，异质性用I2值、P表示，根据异质性的大小选择固定效应模型或随机效应模型。使用Stata 16依据频率学进行网状Meta分析。绘制网状证据图，点的大小代表该干预措施样本量的多少，两点连线的粗细代表两者之间标准误的大小。绘制累计概率图(SUCRA)来评判各个干预措施的效果及排序，绘制漏斗图来评判有无小样本效应及发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 最终纳入RCT 42篇[7-48]，具体检索流程见图1。纳入的42篇文献均为中文文献，总样本量4 052例，其中，治疗组2 034例，对照组2 018例。42篇文献中治疗组干预措施有7种，其中，应用参附注射液9篇，参麦注射液6篇，大株红景天注射液5篇，丹红注射液6篇，生脉注射液3篇，心脉隆注射液9篇，益气复脉注射液4篇，对照组均为西医常规治疗。均有严格的纳入与排除标准，所有文献均描述治疗组与对照组基线资料具有可比性。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入研究的基本特征

2.3 质量评价 42篇RCT中有6篇[11-12，16，18，41，48]未提及具体的随机方法，余均采用了随机数字表法等正确的随机方法。所有文献均未提及分配隐藏。6篇文献使用了盲法，其中2篇[11，41]为双盲，4篇[12，16，18，48]为单盲。所有文献均未提及评价者盲法，2篇[12，29]文献提到有受试者失访情况。是否存在选择性报告及其他偏倚均不清楚，偏倚风险图见图2。

图2 文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗有效率

2.4.1.1 传统Meta分析 32篇RCT报道了治疗有效率。研究结果显示：与西医常规治疗相比，加用7种中药注射剂均可提高治疗有效率，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 治疗有效率传统Meta分析结果

2.4.1.2 网状Meta分析 8种干预措施形成了28个两两比较的结果，网状证据见图3。结果显示：与常规治疗相比，联用参麦注射液、大株红景天注射液、参附注射液、心脉隆注射液、丹红注射液、生脉注射液、益气复脉注射液有效率均提高，与联用益气复脉注射液相比，联用参麦注射液、大株红景天注射液、参附注射液、心脉隆注射液有效率均提高，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见图4。矫正漏斗图显示对称性较差，提示存在发表偏倚。详见图5。

图3 网状证据图(A：常规；B：参附注射液+常规；C：参麦注射液+常规；D：大株红景天注射液+常规；E：丹红注射液+常规；F：生脉注射液+常规；G：心脉隆注射液+常规；H：益气复脉注射液+常规)

2.4.1.3 SUCRA概率排序 对8种干预措施进行SUCRA概率排序结果如下：参麦注射液+常规>大株红景天注射液+常规>参附注射液+常规>心脉隆注射液+常规>丹红注射液+常规>生脉注射液+常规>益气复脉注射液+常规>常规治疗。详见图6。

图6 治疗有效率累积概率图

2.4.2 LVEF

2.4.2.1 传统Meta分析 31篇文献报道了射血分数。研究结果显示：联用7种中药注射剂均可进一步提高射血分数，差异均有统计学意义(P<0.05)，但异质性较高。详见表3。

表3 传统Meta分析结果

2.4.2.2 网状Meta分析 共有8种干预措施涉及LVEF，网状证据见图3。结果显示：与常规治疗相比，联用参麦注射液、益气复脉注射液、心脉隆注射液、大株红景天注射液LVEF均提高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见图7。漏斗图提示存在发表偏倚，详见图5。

2.4.2.3 SUCRA概率排序 对8种干预措施进行SUCRA概率排序，结果如下：参麦注射液+常规>益气复脉注射液+常规>心脉隆注射液+常规>大株红景天注射液+常规>参附注射液+常规>丹红注射液+常规>生脉注射液+常规>常规治疗。详见图8。

2.4.3 BNP/NT-proBNP

2.4.3.1 传统Meta分析 12篇RCT报道了BNP，15篇RCT报道了NT-proBNP。研究结果显示：联用生脉注射液、心脉隆注射液可降低BNP，联用参附注射液、丹红注射液、益气复脉注射液可降低NT-proBNP，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4、表5。

表4 BNP传统Meta分析

表5 NT-proBNP传统Meta分析

2.4.3.2 网状Meta分析 7种干预措施涉及BNP，7种干预措施涉及NT-proBNP，网状证据见图3。结果显示：与常规治疗相比，联用大株红景天注射液可降低BNP，差异有统计学意义(P<0.05)。详见图9、图10。矫正漏斗图提示发表偏倚，详见图5。

① P<0.05。图9 BNP的网状Meta分析

图10 NT-proBNP的网状Meta分析

2.4.3.3 SUCRA概率排序 BNP的SUCRA概率排序结果如下：大株红景天注射液+常规>生脉注射液+常规>参麦注射液+常规>丹红注射液+常规>心脉隆注射液+常规>参附注射液+常规>常规，详见图11。NT-proBNP的SUCRA概率排序结果如下：益气复脉注射液+常规=心脉隆注射液+常规>参附注射液+常规≈大株红景天注射液+常规>丹红注射液+常规>参麦注射液+常规>常规。详见图12。

图11 BNP累积概率图

图12 NT-proBNP累积概率图

2.5 安全性分析 16篇文献提及安全性指标，其中2篇[31，33]研究无不良反应，其余研究[8，10，12-14，16，20，25-26，36，38，44，46-47]不良反应差异无统计学意义。其中，常规治疗联合参麦注射液、大株红景天注射液、益气复脉注射液安全性较好。

3 讨 论

症状体征、LVEF、BNP/NT-proBNP是评估心力衰竭的重要指标，2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[3]将此作为心力衰竭的诊断标准。症状体征减轻及活动耐量增加可直观反映治疗的有效率，网状Meta分析结果表明：在治疗有效率方面，联用参麦注射液效果最好，其次是大株红景天注射液、参附注射液。LVEF和BNP/NT-proBNP可反映心脏功能情况，其中，LVEF可客观反映左心室收缩功能，BNP/NT-proBNP可诊断病情严重程度，评估预后。本研究结果显示：在改善LVEF方面，联用参麦注射液效果最优，其次是益气复脉注射液和心脉隆注射液。降低BNP方面，疗效排前3位的干预措施分别是联用大株红景天注射液、生脉注射液、参麦注射液。降低NT-proBNP方面，疗效排前3位的干预措施分别是联用益气复脉注射液、心脉隆注射液、参附注射液。两者排序一致性较差，考虑由于文献质量的差异。

传统Meta分析通常仅限于两种治疗方法的直接对比来提供循证证据，具有一定的局限性。网状Meta分析是传统Meta分析的延伸，本研究比较了常用中药注射剂治疗冠心病心力衰竭的有效性及安全性，弥补了传统Meta分析仅能直接比较的缺陷。但本研究仍存在一定局限性：①纳入研究的文献质量一般，36篇使用了正确的随机方法，但仅6篇使用盲法且均未提及是否对评价者使用盲法。②文献内对照组与治疗组基线具有可比性，但文献间年龄、病程等存在较大差异，干预措施药物剂量和疗程有一定差异，导致异质性较大，存在一定发表偏倚。③由于有关中医证候积分的文献数量较少，故未对有关中医证候变化的疗效指标进行评价。④部分文献样本量较小，缺少多中心的比较，影响结果的真实性。鉴于此，本研究在进行临床试验时应严格按照RCT的设计与报道，提高文献质量，减少发表偏倚。中医药方面的研究应增加中医证候积分疗效指标，来体现中医药辨证论治的精髓。间接比较能对不同文献的治疗方案进行对比，但其可靠性存在一定争议，因此，进行中药之间的直接对比仍然很有必要。

4 小 结

在常规治疗的基础上联合中药注射液能更好地提高治疗效果，但由于纳入文献质量不高，药物的评价及排序不能完全说明临床效果的优劣，今后仍需纳入包含中医证候特色、高质量、大样本、多中心的文献继续验证。