利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖2 型糖尿病的效果分析

陈德智

（重庆医科大学附属永川医院内分泌科 重庆 402160）

临床研究表明，2 型糖尿病（T2DM）与心血管疾病之间存在密切联系，但糖尿病患者中几乎总是存在其他危险因素，如高血压、肥胖、血脂异常、高胰岛素血症等，以上均可导致血管内皮功能失调，促进动脉粥样硬化发生、发展，当几种因素并存时，可加速心脑血管并发症的发生及增加病死率[1]。良好的血脂、血压、血糖控制可以减少不良心血管事件的发生。兼具降糖及心血管保护作用的新型降糖药物胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）类似物利拉鲁肽对肥胖T2DM 患者的心血管保护作用日益受到关注。本临床研究旨在探讨利拉鲁肽对肥胖T2DM 患者的疗效及心血管益处，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2020 年1 月重庆医科大学附属永川医院门诊就诊的肥胖T2DM 患者60 例，随机分为观察组和对照组，各30 例。观察组男18 例，女12 例，平均年龄（48.3±1.89）岁，平均病程（3.9±0.21）年；对照组男16 例，女14 例，平均年龄（47.4±2.1）岁，平均病程（4.3±0.74）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①T2DM患者均处于二甲双胍联合胰岛素治疗阶段，且血糖控制效果不佳，即接受治疗超过3 个月仍FPG ≥7.0 mmol/L，2hPG ≥11.1 mmol/L，HbA1c ≥7.0%；②BMI ＞25 kg/m2，WC ＞90 cm（男性），WC ＞85 cm（女性）；③患者对此次研究知情同意，签署知情同意书。排除标准：①1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病或妊娠期糖尿病；②半年内曾有减肥药物应用史；③肝肾功能明显异常，TG ＞4.5 mmol/L 或既往发作过急、慢性胰腺炎；④有肿瘤病史及各种严重心肺疾病者。

1.2 方法

对照组患者采用胰岛素注射及二甲双胍0.5 g/次，3 次/d；观察组在使用二甲双胍的基础上联用利拉鲁肽0.6 mg 皮下注射，1 次/d，同时每天胰岛素总量量减少30%；l 周后，利拉鲁肽的剂量增加至1.2 mg/d，2 周后增加至1.8 mg/d，胰岛素用量根据血糖控制情况调整；两组患者均采取控制饮食、降压、调脂、抗血小板聚集及扩冠等基础治疗。

1.3 观察指标

比较两组患者的BMI、观察组治疗后餐后2 h 血糖（2hPG）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹C 肽（FCP）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、敏C 反应蛋白（hs-CRP）、SBP、DBP、FINS；采用心脏超声检查左室收缩和舒张功能。舒张早期最大峰值速度（E 峰）、舒张晚期最大峰值速度（E/A）、左室射血分数（LVEF）、舒张晚期最大峰值速度（A 峰）、舒张末期室间隔厚度（IVST）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左心室后壁厚度（PWT）。

1.4 统计学方法

使用SPSS 17.0 统计分析软件，计量资料以均数±标准差（± s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组T2DM 患者临床指标比较

观察组治疗后BMI、FPG、2hPG、HbAlc、HOMA-IR、SBP 及TC、TG、hs-CRP、FINS、LDL-C 水平均低于对照组，HOMA-β 高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组T2DM 患者治疗前后的临床指标比较（ ± s）

表1 两组T2DM 患者治疗前后的临床指标比较（ ± s）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。

组别 例数FPG/（mmol•L-1） 2hPG/（mmol•L-1）HbA1c/%观察组 30 治疗前8.52±0.9413.52±2.188.64±1.02治疗后6.36±0.56a7.86±3.21ab6.86±1.37a对照组 30 治疗前8.34±0.8813.33±3.218.72±1.24治疗后7.27±1.02a10.24±2.27a7.44±1.63组别 例数FCP/（ng•mL-1） BMI/[kg•(m2)-1]HOMA-IR观察组 30 治疗前1.25±0.8427.21±0.884.48±0.75治疗后1.32±0.7221.12±1.13ab2.11±0.19ab对照组 30 治疗前1.46±0.3626.63±0.874.56±0.31治疗后1.24±0.6525.34±1.233.89±0.35组别 例数HOMA-βhs-CRP/（mg•L-1）SBP/mmHg观察组 30 治疗前15.20±2.214.32±0.45136±17.2治疗后42.80±8.32ab2.14±1.01ab122±20.71a对照组 30 治疗前14.90±3.184.35±0.32135.00±11.30治疗后33.20±15.34a3.51±0.87a126.00±10.28a组别 例数DBP/mmHgHDL-C/（mmol•L-1）LDL-C/（mmol•L-1）观察组 30 治疗前86.00±8.313.11±0.614.39±0.86治疗后82.00±7.123.48±0.173.47±0.26ab对照组 30 治疗前86.00±5.513.09±0.374.41±0.45治疗后84.00±4.283.16±0.733.97±0.69a组别 例数FINS/（mmol•L-1） TG/（mmol•L-1） TC/（mmol•L-1）观察组 30 治疗前17.65±8.472.89±1.246.94±2.16治疗后12.11±6.31ab2.24±1.16a4.48±2.17ab对照组 30 治疗前17.89±7.672.73±0.576.76±2.26治疗后16.68±5.12a2.45±0.715.68±1.81a

2.2 两组T2DM 患者心功能指标比较

与对照组比较，观察组治疗后LVEF、E 峰、E/A 增高，A 峰、IVST、PWT、LVEDD 降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组T2DM 患者治疗前后心功能指标比较（ ± s）

组别 例数E 峰/（cm•s-1） A 峰/（cm•s-1）E/A观察组 30 治疗前48.00±6.0066.00±6.000.73±0.08治疗后56.00±6.00*57.00±5.00*0.98±0.09*对照组 30 治疗前47.00±6.0063.00±5.000.75±0.08治疗后48.00±7.0065.00±4.000.74±0.07

表2（续）

2.3 两组T2DM 患者不良反应发生情况比较

观察组中出现1 例严重恶心、呕吐、腹泻，不能耐受而要求终止治疗；一过性恶心、厌食或呕吐者为16 例（53.3%），出现一过性腹泻者为3 例（10.0%）。两组均未出现严重低血糖事件，轻微低血糖患者2 例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.讨论

T2DM 临床上也称之为非胰岛素依赖型糖尿病，是目前全球范围内极为常见的一种慢性代谢性疾病，目前尚无特异性治疗方案，患者多须终身治疗，维持血糖水平，延缓各种并发症的发生，最终达到改善中远期生存质量的目的。流行病学研究显示：T2DM 多在40 岁以后发生，占糖尿病患者总数的90%以上，以胰岛素抵抗、胰岛素缺乏和高血糖为典型特征，长期高糖状态有引发心脏病、中风、视网膜病变、酮症酸重度等并发症的风险。据2007 年—2008 年我国糖尿病及代谢病的流行病学研究数据显示：在所有T2DM 患者中，超重比例超过了40%，肥胖比例超过了25%，在所有调查的患者中，超过2/3 的患者为超重或肥胖状态，究其原因糖尿病和肥胖之间存在共病机制，因此两者合并发生的可能性较高。

利拉鲁肽是一种具有多种生理作用的肠促胰素，已被广泛用于T2DM 的治疗。利拉鲁肽对血糖的控制具有葡萄糖浓度依赖性，即只有在血糖水平升高的情况下，利拉鲁肽才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低，低血糖发生风险更小[2-3]。肥胖是T2DM 的主要危险因素之一，利拉鲁肽会增加饱腹感、延迟胃排空和胃酸分泌，从而降低能量的摄入，达到降糖减重的目的[4]。本研究也证明了利拉鲁肽在血糖控制达标和心血管获益均有良好的疗效。本文结果显示：观察组治疗后2hPG、FPG、HbA1c、FCP、FINS、BMI、HOMAIR 均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），即利拉鲁肽在降糖的同时可以显著降低患者的体质量指数，进而控制体重，改善胰岛素抵抗。另外，两组患者经治疗后TC、TG、LDL-C 水平均较治疗前有所降低，而HDL-C 水平有所升高，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。总胆固醇是人体血液中脂蛋白所包含胆固醇的和，血清总胆固醇的水平增高被认为是诱发冠心病的独立风险因素，在T2DM 的治疗中该指标水平的控制对患者预后的评价有重要的作用[5]；单纯的甘油三酯水平升高不会引发糖尿病，但肥胖人群出现高脂血症的可能性较高，高脂血症和糖尿病有着共同的致病因素，通常来讲，相对于健康人群而言，高脂血症患者罹患糖尿病的风险更高，再综合肥胖与T2DM 的关联，TG 水平的变化也可作为肥胖T2DM 治疗效果评价的有效指标[6]；糖尿病患者LDL-C 水平升高主要是因为VLDL 产生过多并转化成LDL 增加而引起，该情况多见于慢性肾衰竭患者或体重增加、肥胖人群，流行病学研究显示：LDL-C 浓度与心血管疾病的发病率之间呈正比[7]，在肥胖T2DM 患者中，浓度水平控制效果越好，患者的治疗效果越好同时，出现冠心病的风险也更低[8]；受到疾病的影响，肥胖T2DM 患者吸收食物能量的功能受到了影响，并随着尿液排出，进而导致肌肉无力萎缩，最终出现HDL-C 水平降低的情况[9]，HDL-C 的升高也是评价T2DM 治疗效果的有效指标；上述各项指标的比较结果显示：利拉鲁肽可同过改善T2DM 患者的脂代谢紊乱，从而降低其心血管疾病的发生风险。糖尿病患者的心血管并发症风险与血糖浓度密切相关[10]。HbA1c 反映了糖尿病患者长期的血糖水平，而HbA1c 每降低1%可显著降低心肌梗死14%、心力衰竭16%，有效的血糖控制是减少肥胖T2DM 患者不良心血管事件的关键。

糖尿病微血管病变是糖尿病特征性的慢性并发症，糖尿病心肌病是糖尿病患者的主要心脏并发症。本文结果显示：与对照组比较，观察组E 峰、LVEF、E/A 增加，A 峰、PWT、IVST、LVEDD 降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示利拉鲁肽可减少左室舒张末期内径，改善心功能各项指标，并提高射血能力，具有改善心脏舒张及收缩功能的特点。同样，相似的临床研究也证实了GLP-1RA 能通过增强心肌血流灌注量等方式保护心血管系统，降低相关心血管事件发生风险，全面改善患者的预后。

考虑到糖尿病患者的用药周期普遍比较长，因此治疗方案是否具备符合临床要求的安全性，也是评价其临床应用价值的关键。研究对两组患者治疗过程中的不良反应发生情况进行了比较分析：结果显示：两组患者均未出现任何程度严重的不良反应，发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；从侧面提示利拉鲁肽应用于肥胖T2DM 患者中具有良好的用药安全性。

综上所述，利拉鲁肽治疗T2DM 整体效果理想，值得临床应用。