中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南(2021年版)解读

戚 诚，王文斌

(河北医科大学第二医院肿瘤外科，河北 石家庄 050000)

我国是肝癌大国，每年新发病例约占全球的一半；肝癌也是我国最主要的癌症病死原因之一，位列我国癌症死亡率的第二位[1]，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)约占所有原发性肝癌的75%～85%[1]。在我国，经动脉化疗栓塞(trans arterial chemo embolization，TACE)广泛应用于HCC的临床治疗，被推荐用于多个临床分期，尤其是中晚期[2]。因此，中国医师协会介入医师分会于2018年发布了《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》[3]，并于2021年进行了更新[4]。2021版指南(后称“新指南”)在TACE类型、适应证和禁忌证、围手术期处理、手术操作以及综合治疗(如联合免疫治疗)等方面都作了更新，现就更新要点进行简要解读。

1 流行病学

新版指南指出“我国接受TACE治疗的HCC患者大部分有HBV感染”，这与我国HCC主要的发病原因一致。不同于西方国家和日本，我国HCC的最主要发病原因是乙型病毒性肝炎。一项纳入我国8 683例HCC患者的调查显示，我国HCC患者乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染比例达77%，而北美、欧洲和日本仅分别为23%、10%和14%[5]。已有临床研究显示，对于HBV相关HCC，HBV-DNA浓度与术后无瘤生存、总生存期成负相关，而高浓度HBV-DNA患者接受核苷酸类药物抗病毒治疗能延长无瘤生存和总生存期[6]；对于TACE治疗患者，高病毒载量(HBV-DNA>104拷贝数/mL)患者的快速进展风险约为低载量患者的2倍[7]。因此，HBV相关HCC患者在抗肿瘤治疗过程中需要重视抗HBV的规范治疗。新指南指出了该流行病学特点，将有助于提高介入科医师在实施TACE治疗时进行规范化抗HBV治疗的意识，进一步使HCC患者的抗肿瘤治疗获益最大化。

2 TACE类型

2.1经肝动脉介入治疗类型 新指南指出，除了经导管血管栓塞术(transcatheter arterial embolization,TAE)和TACE外，经肝动脉介入治疗还包括肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)和经动脉放射栓塞术(transcatheter arterial radioembolization，TARE)(或称为选择性内放射疗法)等。

HAIC通过持续的动脉灌注，可以延长药物的暴露时间，增加局部药物对肿瘤细胞的杀伤作用(但无法替代系统治疗的效果)，降低全身性毒性，临床上可用于不可切除HCC的一线治疗(联合/不联合系统治疗)及二线治疗[8]。HAIC常用的化疗方案一般基于氟尿嘧啶加叶酸联合奥沙利铂(FOLFOX)(亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂，如FOLFOX4或6)，其他化疗药物还包括阿霉素、表阿霉素、顺铂、吉西他滨和伊立替康等[8]。多个研究显示，和一线标准治疗索拉非尼单药治疗相比，不同方案的HAIC一线治疗不可切除HCC能提高客观缓解率(objective response rate，ORR)、中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)、疾病进展时间(time to progress,TTP)和总生存期(overall survival,OS)[8]。在安全性方面，HAIC单独治疗时的主要3～4级不良事件或严重不良事件为血液学毒性、胃肠道毒性和肝脏转氨酶、胆红素升高等，应当注意的是，有的患者可能会出现肝功能衰竭[8]。

TARE的作用机制与栓塞术或化疗栓塞术阻断肿瘤血供并不相同，是一种近距离的放射治疗方法，目前最常用的放射性元素为钇-90。HCC是一种富血供的肿瘤，载有放射性元素的微球(玻璃微球或树脂微球)通过动脉经导管被注入后停留在肿瘤内，通过释放高剂量射线起到近距离杀死肿瘤细胞的作用。临床上，TARE可能用于肝内肿瘤降期、增加术前残肝体积、肝移植桥接治疗以及肿瘤的姑息治疗和疾病进展控制等。

2.2TACE类型 在TACE类型方面，根据栓塞剂的不同，除了上版指南主要推荐的传统TACE(conventional TACE，cTACE)外，新指南详细增加了载药微球TACE(drug-eluting beads-TACE，DEB-TACE)。cTACE一般采用碘油进行栓塞，而DEB-TACE则是预先将化疗药物加载于载药微球，通过肝动脉注入后完成目标肿瘤供血动脉的栓塞，进而造成肿瘤的缺血坏死。此外，加载于微球的化疗药物可缓慢、持续释放，在肿瘤局部形成较高的浓度并起到杀伤肿瘤细胞的作用[4]。多个前瞻性临床试验及meta分析显示，cTACE和DEB-TACE的疗效相似，在ORR、TTP和OS等方面没有显著性区别；安全性方面，DEB-TACE也并未显示出优势，并可能增加肝动脉和胆道的损伤，而肝动脉损伤也与OS不佳有关[9]。因此，基于上述疗效和安全性的对比，临床上如何选择cTACE或DEB-TACE，仍需要更多的探索和证据。

3 TACE适应证和禁忌证

3.1适应证 新指南推荐肝功能Child-Pugh评分为A级或B级(7～8分)患者适合TACE治疗(主要指cTACE和DEB-TACE)，而Child-PughB9的患者则不再被推荐，这可能与该部分患者接受TACE治疗的获益不佳有关。日本TACE协会的回顾性研究显示，TACE并不能使Child-PughB9的患者明显受益[10]。在该研究中，接受TACE治疗的巴塞罗那分期B期HCC患者329例，按照Child-Pugh评分被分为5组人群(A5～7；B8、9)，B9组的2年生存率仅16.7%，远低于A5～7(分别为77.5%、65.1%和51.3%)及B8(50.3%)组人群，其2年生存率甚至低于疾病的自然进程，主要死亡原因为疾病进展和肝功能衰竭[10]。因此，在HCC治疗手段更为丰富的现在，此部分患者的优选治疗方式仍有待进一步的研究。

与上版指南相比，新指南还新增推荐TACE作为桥接治疗用于肝移植预计等待期超过6个月的HCC患者。加拿大一项队列研究显示，接受TACE作为桥接治疗的HCC患者99例，其中完成肝移植手术(脱落率20.2%)79例，其1、3、5年的生存率分别为96%、75%、69%，与射频消融相似[11]，可见TACE是临床上一种可行的桥接治疗选择。

3.2禁忌证 新指南：①明确指出Child-PughC级为绝对禁忌证，②不再将活动性肝炎作为绝对禁忌证(合并严重感染且不能有效控制者仍为绝对禁忌证)，③增加了化疗导致骨髓移植以及一些特殊情况(如肿瘤破裂、肝穿刺活检、消融、外科手术等治疗后出血)为相对禁忌证。新指南在TACE禁忌证上进行了进一步细化和补充，能指导临床实践而降低TACE潜在的风险。

4 TACE围手术期处理

在影像检查方面，新指南①推荐TACE治疗前2周内完成(上版指南为1个月内)，时间上的缩短将有助于减少肿瘤进展等带来的潜在风险；②建议18F-FDG PET/CT或PET/MRI作为肿瘤分期、疗效评价和指导放疗等的辅助检查手段。

在设备和器械方面，新指南进一步细化了穿刺针、导管鞘、导管、导丝和微导管等的推荐，有利于指导临床选择和操作。

在药物使用上，新指南强调应注意多次或重复TACE时对比剂潜在的肾毒性以避免急性肾损伤。

在抗病毒治疗方面，除了全程抗HBV治疗外，新指南增加了丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)RNA阳性患者也需要进行规范的抗病毒治疗的推荐，同时建议了抗HCV治疗的具体目标——治疗结束后12或24周时敏感检测方法无法检测到HCV-RNA(检测下限≤15 U/mL)。

在术后对症处理方面，新指南推荐对症治疗的持续时间为1～3 d(上版指南为3～5 d)，并增加了特殊患者的对症支持治疗建议(对于肿瘤负荷较大、栓塞剂量多的患者，需加强水化、碱化尿液及白蛋白等支持治疗，并应用小剂量激素)。

5 TACE手术操作

在人员资质上，新指南认为TACE属于三级手术范畴，需由高年资主治医师及以上职称资质的专业人员进行实施。相比上版，新指南在人员资质上提出了更高的要求。

在HCC供血动脉造影上，新指南推荐使用锥形束CT及智能栓塞导航功能帮助寻找肿瘤供血动脉。

在化疗药物方面，新指南介绍了DEB-TACE的相关化疗药物，指出载药微球可加载不同化疗药物，且不同载药微球在载药特性上(药代动力学)有所不同。目前，载药微球的载体为可生物降解材料或非生物降解材料，加载的药物包括多柔比星、表柔比星、伊立替康、奥沙利铂和顺铂等，不同载药微球的载药能力差别较大(如每克不同载体对多柔比星的载药能力可从几十毫克至上百毫克)，其释放速度差别也较大(几小时至几十天)[12]。临床上如何选择适合患者的DEB-TACE是值得注意的问题。

6 TACE并发症及其处理

在TACE并发症及其处理方面，新指南更新的内容较少。新指南着重指出的是，DEB-TACE术后肝脓肿和胆汁瘤的发生率明显高于cTACE，对于明确因TACE操作引起胆汁瘤的患者，新指南建议不再对该部位进行TACE等经肝动脉治疗。一项回顾性研究纳入了行cTACE或DEB-TACE的肝细胞癌患者151例，对其中131例(cTACE 57例，DEB-TACE 74例)符合研究标准(既往未有针对肝脏的治疗、无门静脉癌栓、治疗前和治疗后的3～6周内有MRI检查)的病例进行了分析，结果显示，DEB-TACE与肝损伤、胆道损伤和胆汁瘤的风险增加有关[13]。

7 TACE随访和疗效评价

新指南推荐首次TACE术后4～6周时(上版指南推荐5～7周)行相关影像检查和实验室检测。随访间隔上的缩短可能有利于尽早评估TACE疗效，以便为后续治疗提供依据。

在疗效影响因素方面，新指南增加了HBV-DNA水平、联合免疫治疗等是TACE的预后因素，进一步强调了抗病毒治疗及综合治疗的作用。

在疗效评价和预后评估方面，新指南增加了以mRECIST作为影像评估标准的ORR、PFS作为短期疗效的评价指标(上版指南推荐为TTP)，并增加了欧洲肝病研究协会(European Association for the Study of the Liver，EASL)标准作为影像学评估标准之一。一篇meta分析显示mRECIST和EASL 2种标准之间具有很高的一致性(Kappa值0.928)[14]，但mRECIST在操作上更为简单且可重复性好[15]。

此外，新指南引入了ALBI、HAP、ART、列线图和“Six-and-twelve”等多个模型作为预后评估工具，推荐使用上述模型作为TACE术前的预后评估、重复TACE或其他治疗选择的参考。在上述几个模型中，Six-and-twelve为中国学者所开发的模型之一，在操作性方面可能更强，其仅需纳入2个因素——最大肿瘤直径(cm)和肿瘤个数，即可以预测TACE治疗患者的预后，从而指导TACE人群的选择：2个因素之和<6的患者TACE预后好(2年生存概率>70%)，而2个因素之和>12者预后差(2年生存概率<50%)，2个因素之和为6～12者预后中等[16]。当然，该模型提出的时间较短，其临床实际应用价值尚需要更多地验证。

在TACE后线治疗策略上，新指南建议，完全缓解者定期复查即可，不需要继续TACE治疗；部分缓解或疾病进展者，需要依据肝功能、体能状态等一般情况确定是否再次TACE治疗。此外，在“TACE失败/抵抗”概念上，新指南也进一步阐述了其临床局限性，并指出TACE仍可以作为新发病灶的治疗手段。

8 基于TACE的综合治疗

随着HCC治疗手段和系统治疗药物研究的快速进展，新指南在基于TACE的综合治疗方面进行了更广泛、深入地阐述，特别是TACE联合系统治疗药物进行了较多补充。

新指南认为TACE可作为术后肿瘤标志物水平未降至正常的患者的预防性治疗，也可作为肝移植前桥接或手术前降期治疗手段。

新指南建议，经过2次(充分寻找肿瘤侧支供血动脉或更换化疗药物)的TACE治疗后仍进展的患者，应联合其他局部或全身治疗(免疫治疗、分子靶向药物)手段。

在和系统治疗药物联合方面，基于程序性死亡受体1通路的抑制剂联合抗血管生成、酪氨酸激酶抑制剂在晚期HCC临床试验中的证据，新指南增加了TACE联合分子靶向和免疫治疗药物的推荐。理论上，TACE联合免疫治疗和分子靶向药物具有潜在的协同作用——TACE可能改善免疫微环境而提升免疫治疗疗效，靶向和免疫治疗的抗肿瘤血管生成作用有助于消除TACE后肿瘤血管生成等肿瘤复发因素[17]。新指南建议积极进行临床研究，进一步优化治疗方案(如患者亚组选择、系统治疗药物剂量和序贯顺序等)。

综上所述，从主要更新要点上看，新指南反映了近年来HCC的TACE治疗、系统治疗的进展和临床实践的变化，不但增加了DEB-TACE相关内容，并引入了新的疗效评价和预后评估标准或工具，而且也进一步强调了综合治疗尤其是和免疫治疗联合等的必要性。可以预见，新指南将为TACE的治疗提供更详细地、有前瞻性地指导。