超声检测脐动脉、大脑中动脉血流参数诊断胎儿宫内窘迫价值的Meta分析

孙梦伟，刘春凤，刘 杨，杨婉莹，李彩娟

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院超声科，黑龙江 牡丹江 157011)

胎儿宫内窘迫是因宫内急慢性缺氧所致的临床综合征，是产科较为常见的一种疾病，由于缺氧可引发机体神经系统损害而导致不可逆的后遗症，严重威胁新生儿的生命健康。因此，产前提早预测胎儿宫内缺氧情况并及时采取防治措施，对提高围产期新生儿生存率具有重要意义[1-2]。随着医疗水平的发展，各种无创检查应运而生，有研究表明[3]，胎儿宫内窘迫时，孕妇大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)与脐动脉(umbilical artery,UA)的血流动力学会发生变化，超声作为一种无创的检查方法，可实时监测该动脉的血流参数变化，为临床早期评估胎儿宫内窘迫提供参考依据。结合目前国内外研究现状，使用超声监测胎儿血流动力学变化来预测宫内缺氧的研究已有很多，但在敏感度、特异度等真实性指标方面仍存在着争议，且多为单一诊断指标。故本研究纳入了国内外相关文献，应用Meta分析探讨胎儿MCA及UA血流参数比值变化对胎儿宫内窘迫的诊断效能，为此疾病的早期预测提供客观的循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机系统检索CNKI、维普、Sinomed、万方、Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science数据库，检索时间均为从建库至2021年11月1日。采用主题词结合自由词、手工检索结合网络检索的检索方式，以“Ultrasonography”、“Middle Cerebral Artery”、“Umbilical Arteries”、“Fetal Hypoxia”、“Fetal Distress”作为英文检索词，以“超声”、“大脑中动脉”、“脐动脉”、“宫内窘迫”、“宫内缺氧”作为中文检索词。以PubMed为例，具体检索策略见图1。

图1 PubMed检索式

1.2 纳入及排除标准纳入标准：(1)国内外公开发表的有关MCA与UA的PI比值与RI比值诊断胎儿宫内窘迫的研究，截止至2021年11月1日；(2)以产后临床诊断为金标准；(3)可直接或间接获得诊断试验的原始数据，如真阳性数、假阳性数、真阴性数及假阴性数；(4)每篇文献的样本量均≥30例。排除标准：(1)文摘、综述、评论及动物实验等；(2)数据不全、无法获取四格表数据；(3)研究内容不符或是重复发表的文献。

1.3 文献筛选及数据提取由2名评价员(刘杨，杨婉莹)依据文献纳入和排除标准各自独立筛选文献，最终得到2份数据，并对数据进行交叉检查，如出现不同意见，则两人共同讨论协商或请第三方协助决定。从数据中提取文献资料，包括作者、出版年份、平均孕周、语种、研究类型、金标准，以及真阳性、真阴性、假阳性、假阴性等诊断结果。

1.4 纳入文献的质量评价每项研究均通过QUADAS-2进行评估[4]，包含病例选择、待评价的诊断试验、金标准、病例流程和进展情况四个领域，由“是”(满足标准)，“否”和“不清楚”3个标准评价入选文献的质量。采用Revman 5.3软件制作质量评价图。由两名研究员独立进行数据提取和质量评估，当意见分歧时，与第三位研究员共同协商决定。

1.5 统计学分析应用Meta-Disc 1.4统计软件，计算敏感性对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数，评价由阈值效应引起的异质性。若曲线图呈典型的“肩臂样”分布则提示存在阈值效应，通过拟合SROC曲线、计算曲线下面积来判断其诊断效能；若不存在阈值效应，则进一步判断是否存在非阈值效应所致的异质性，并采用固定效应模型或随机效应模型进行数据合并分析。应用Stata 14.0统计软件计算各研究的合并敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、阳性预测值及阴性预测值及95%可信区间(CI)。绘制汇总SROC曲线，计算曲线下面积。用Q检验、I2值评估研究的异质性，如纳入文献之间I2>50%或P<0.05，说明结果之间存在较高的异质性；I2<25%说明结果之间异质性较小；25%≤I2≤50%，说明结果异质性中等；P≥0.05表明结果不存在异质性。如果存在异质性，则尝试应用Meta回归的方式探究异质性来源，绘制Deek’s漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果经过初步检索，共得到2 415篇相关文献，初步筛选剔除重复文献、动物试验及综述，得到文献1 488篇，阅读题目及摘要后排除研究内容不相关及病例报道，剩余文献222篇。进一步下载全文阅读后，共筛选出符合条件的文献13篇，文献筛选流程图见图2，入选文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图2 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价13篇文献严格按照QUADAS-2方法进行质量评价，其中8篇文献入选质量较高，结果显示纳入文献整体偏倚风险较低，如图3所示。

图3 质量评价条形图和风险偏倚条目总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 阈值效应 MCA与UA的PI比值与RI比值，诊断胎儿宫内窘迫的敏感性对数与(1-特异性)对数的Spearman相关系数分别为0.483(P=0.112>0.05)和0.024(P=0.995>0.05)，差异不显著，意味着本次研究不存在阈值效应，并通过绘制SROC曲线并没有出现“肩臂状”。

2.3.2 异质性检验 MCA与UA两者PI比值诊断胎儿宫内窘迫的异质性检验结果为敏感度I2=74.60%，P=0.00，特异度I2=88.00，P=0.00，OR值I2=67.90，P=0.00；两者RI比值的异质性检验结果是敏感度I2=89.40，P=0.00，特异度I2=95.60，P=0.00，OR值I2=83.70，P=0.00；表明两种方法均存在较高的异质性，需采用随机效应模型汇总评估，绘制SROC曲线。

2.3.3 诊断试验的评价指标 采用随机效应模型对纳入文献的PI与RI诊断的四格表数据进行合并效应量分析。两者PI比值与RI比值诊断胎儿宫内窘迫的合并敏感度分别为0.77(95%CI：0.72～0.82)、0.84(95%CI：0.78～0.89)；合并特异度分别为0.95(95%CI：0.90～0.97)、0.87(95%CI：0.78～0.93)；阳性似然比分别为12.51(95%CI：7.22～21.68)、6.60(95%CI：3.45～12.64)；阴性似然比分别为0.26(95%CI：0.21～0.31)、0.20(95%CI：0.14～0.28)；诊断比值比分别为56.70(95%CI：33.59～95.71)、35.95(95%CI：18.56～69.63)；SROC曲线下面积分别为0.89(95%CI：0.86～0.91)、0.92(95%CI：0.89～0.94)。MCA与UA的PI比值的敏感度低于两者RI比值，而特异度却高于RI比值，两种诊断方法SROC曲线相比，RI诊断的SROC曲线更靠近图像的左上角，其SROC曲线下面积稍大，表明RI诊断效能略优于PI。见图4～图7、表2。

表2 PI比值与RI比值的Meta分析合并效应量比较

图4 MCA与UA的PI比值诊断敏感度和特异度森林图

图5 MCA与UA的RI比值诊断敏感度和特异度森林图

图6 MCA与UA的PI比值综合受试者工作特征(SROC)曲线

图7 MCA与UA的RI比值综合受试者工作特征(SROC)曲线

2.4 Meta回归分析和亚组分析结果应用Meta回归分析探究异质性来源。回归模型协变量设定如下：(1)样本量：样本量≥200设定为1，样本量<100为0；(2)语种：中文为1，英文为2；(3)研究方法：前瞻性研究为1，回顾性研究为2；(4)平均孕周：平均孕周>36周为1，平均孕周<36周为2。PI比值的Meta回归分析显示，研究间的异质性来源主要与平均孕周有关(表3)。RI比值的Meta回归分析显示，语种及研究方法等异质因素仅有1篇文献，不宜进行Meta回归分析，故排除，余异质因素与以上协变量关系无统计学意义(P均>0.05，表4)。由此，根据纳入文献的平均孕周将文献分为平均孕周>36周和<36周两组，并进行亚组分析。结果显示，仅纳入以平均孕周>36周为研究对象的文献时，无明显的异质性(P=0.13)，合并诊断敏感度和特异度分别为0.80(95%CI：0.76～0.82)和0.94(95%CI：0.92～0.95)；仅纳入平均孕周<36周为研究对象的文献时，也无明显的异质性(P=0.32)，合并诊断敏感度和特异度分别为0.67(95%CI：0.64～0.70)和0.96(95%CI：0.94～0.97(见表5)。

表3 PI比值的Meta回归分析结果

表4 RI比值的Meta回归分析结果

2.5 敏感性分析敏感性分析森林图显示大部分中心点落在可信区间内部，只有少数点位于可信区间以外，位于可信区间外的的点对应的文献可能是异质性来源(图8、图9)。PI比值及RI比值的森林图所示是Arefa此篇文献中心点落在可信区间之外。针对敏感性分析森林图，将位于可信区间之外的文献删除后再进行Meta分析，发现各项指标合并效应量变化不大，表明纳入文献稳定性较好(见表6、表7)。

图8 MCA与UA的PI比值的敏感性分析森林图

图9 MCA与UA的RI比值的敏感性分析森林图

表6 MCA与UA的PI比值的敏感性分析结果

表7 MCA与UA的RI比值的敏感性分析结果

2.6 发表性偏倚绘制Deek’s漏斗图检测发表偏倚，漏斗图显示散点分布于回归线两侧，大致对称，提示不存在明显的发表偏倚(P=0.33、P=0.55)，见图10。

图10 MCA与UA的PI比值与RI比值的Deek’s漏斗图

3 讨论

产前超声作为超声检查的独立分支，在超声诊断中应用非常广泛，因其具有安全无损、检查费用低、检查操作简便等优点，已成为产妇从早孕至分娩前必不可免的一种检查手段[18]，在监测孕妇整个孕期进程中有着不可替代的作用。但此项超声检查不同于其他常规技术，对于所使用的超声仪器设备及操作者技术经验有着较高的要求，为避免上述客观因素对汇总分析结果产生影响，故在本研究所纳入的原始文献中，针对结局指标的测量者均是从事产科超声诊断的超声科医师，并受过专业的产前超声诊断培训，确保了所纳入每篇文献中结局指标的真实性及可靠性。

孕妇妊娠期间在维持自身机体血液循环的同时，还要给予胎儿充分的血液供应，以维持其正常发育生长，这不可避免的会对孕妇自身循环血容量产生影响，以往也有一些研究者选取母体自身血流指标，如子宫动脉、肾动脉等来反映宫内胎儿氧供情况，但所得结局指标差异较大，分析原因可能是由于孕期血容量变化会影响孕妇自体脏器的血供。而MCA及UA作为胎儿自身血液循环指标，在产前诊断中作为一种常规的检查指标，不易受孕妇自身体位因素影响，能够直接反映出胎儿目前的氧供变化。正常妊娠时胎儿MCA各项血流参数变化规律与UA相似，但当发生宫内缺氧时，胎儿机体会触发“脑保护效应”[19]，当氧分压继续下降，胎儿血液灌注会出现重新分配，外周血管收缩，脑、心脏等重要器官血管扩张，脑血管阻力减低，血流量增加，胎儿时期各种原因所致宫内窘迫是新生儿出生后预后不良的重要因素，严重威胁患儿的生命健康[20]。现有研究表明[3]，胎儿MCA与UA血流动力变化是评估胎儿宫内缺氧的重要参数，多普勒超声可测量上述参数变化。例如在黄嘉诚、Qiuping Yin研究中[21-22]通过多普勒超声测量MCA及UA的血流阻力参数，并通过绘制ROC曲线得到最佳截断值来早期诊断胎儿宫内窘迫，目前针对MCA与UA研究的单一诊断指标已开展很多，但研究中仅得出单一动脉血流阻力参数变化对胎儿宫内缺氧的预测价值，其诊断准确性欠佳，且不同研究者研究结果存在差异，故本研究采用Meta分析的方法联合MCA与UA两项单一阻力指标比值变化来进行系统评价及比较分析，为早期诊断胎儿宫内窘迫提供循证学依据。

Meta分析结果显示，MCA与UA的PI比值合并的特异度、诊断比值比上高于MCA与UA的RI比值；而在合并的灵敏度上相反，SROC曲线下面积显示差异RI比值的诊断效能略高于PI比值。在合并效应量过程中，两种诊断方法均存在异质性，Meta回归分析显示，PI比值的异质性来源于平均孕周，不同文献选取孕妇的孕周不同可能是异质性来源，而RI比值的部分可能异质因素相关数据不完整，无法列为协变量相关分析，异质性来源与目前协变量之间关系没有统计学差异。

文章的局限性：(1)符合条件的国外研究较少，且无法获得未发表文献，可能存在区域差异性及发表偏倚；(2)在蔺雪峰[9]、包晓晖[10]的研究中并未具体阐述金标准的确诊方式，可能存在诊断失误而影响最终试验结果。

综上所述，MCA与UA的PI比值与RI比值的诊断效能近乎相当且相对较高，可作为早期诊断胎儿宫内窘迫的一种辅助手段。