对硝基苯甲酸乙酯还原合成苯佐卡因的超声辅助工艺研究

2022-02-13张泽蓉吴叶群何凯君谢广洋刘杰润丘小萌林泽鸿赖吉敏李艳萍

化学与生物工程 2022年1期

张泽蓉，吴叶群，何凯君，谢广洋，刘杰润，丘小萌，林泽鸿，赖吉敏，李艳萍

(佛山科学技术学院医学院，广东佛山528000)

苯佐卡因，化学名对氨基苯甲酸乙酯，是《中华人民共和国药典》收录的一种可用于表面麻醉的局麻药，也是一种重要的医药合成中间体，可作为普鲁卡因、奥索仿等前体原料[1]。以苯佐卡因为基础合成的对氨基苯甲酸酯类局麻药具有稳定性好、起效快和副作用小等特点。

苯佐卡因一般以对硝基甲苯为原料，经以下3步反应合成：(1)在酸性条件下对硝基甲苯被重铬酸钾氧化为对硝基苯甲酸；(2)在浓硫酸催化下对硝基苯甲酸与乙醇经酯化反应生成对硝基苯甲酸乙酯；(3)对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原[2-3]。该路线是当前国内厂家生产苯佐卡因的主要方法[4]，其中第3步的还原反应是苯佐卡因合成的关键步骤，徐炜华等[5]用锡和浓盐酸于95 ℃下恒温搅拌回流40 min催化硝基还原合成苯佐卡因，产率86%，但该法需要用到金属锡，原料价格较昂贵且浓盐酸会严重腐蚀设备；刘太泽等[6]用铁粉和氯化铵于95 ℃下搅拌回流50 min得到苯佐卡因，产率84%，但该法反应温度较高。在国外，Franca等[7]采用二步连续流动法合成苯佐卡因；Roodan等[8]通过铜催化芳基甲酮的脱甲基酯化反应合成苯佐卡因。

超声技术在加快化学反应速率、提高产率方面具有明显优势[9]。作者针对铁酸还原体系合成苯佐卡因路线，结合超声辅助技术通过单因素实验和正交实验探究对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原合成苯佐卡因的最优条件，为苯佐卡因的工业生产提供参考。

1 实验

1.1 试剂与仪器

对硝基苯甲酸乙酯、铁粉，萨恩化学技术(上海)有限公司；冰醋酸、无水乙醇，广东光华科技股份有限公司；盐酸，广州化学试剂厂；苯佐卡因对照品(批号100454-200501)，中国药品生物制品检定所。

HH-ZK2型单列二孔恒温水浴锅、DW-3型数显电动搅拌器，巩义予华仪器有限责任公司；SB-5200DTD HH-ZK2型超声波清洗机，宁波新芝生物科技股份有限公司；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，佛山安洋化玻仪器有限公司；UV-1600PC型紫外可见分光光度计，上海美谱达仪器有限公司；TDL-508型低速离心机，上海安亭科学仪器厂；WRS-2A型微机熔点仪，上海申光仪器仪表有限公司；JJ330型电子天平，常熟双杰测试仪器厂。

1.2 苯佐卡因的合成[10-12]

铁粉预处理：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2%盐酸25 mL后，在电热套上加热至微沸，继续加热5 min并用玻璃棒不断搅拌，抽滤，用少量水洗至pH值5～6，于75 ℃烘箱中烘干，备用。

苯佐卡因粗品的合成：分别量取12 mL水、1 mL冰醋酸加入到具塞锥形瓶中，再加入3.0 g预处理过的铁粉，用橡皮筋固定，置于设置好反应条件的超声波清洗机中反应5 min；稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯2 g和95%乙醇12 mL，反应结束后立即取出热过滤，滤液冷却后析出浅黄色结晶，抽滤；用适量稀乙醇洗涤产物，于75 ℃干燥1 h，即得苯佐卡因粗品。

精制：将苯佐卡因粗品置于小烧杯中，按料液比1∶10(g∶mL)加入50%乙醇，在70 ℃恒温水浴中加热搅拌溶解；稍冷，置于4 ℃冰箱重结晶2 h，得到白色晶体；抽滤，产物于75 ℃烘箱中干燥1 h，称重。

2 结果与讨论

2.1 单因素实验结果

2.1.1 超声时间的影响

固定还原剂铁粉用量为3.0 g、超声功率为180 W、超声温度为50 ℃，考察超声时间(30 min、40 min、50 min、60 min)对苯佐卡因产率的影响，结果见图1。

由图1可知，随着超声时间的延长，苯佐卡因产率呈明显的先升高后降低的趋势，当超声时间为40 min时，苯佐卡因产率最高，为30.18%。这是由于，超声时间过短时，超声空化作用产生的气压没达到反应阈值[9]，强度不够，铁粉未能与对硝基苯甲酸乙酯充分反应，导致产率不高；超声时间过长会导致反应溶液很黏稠，抽滤时较多的产物粘附在铁泥中难以分离，另一方面，锥形瓶内的醋酸也会逐渐挥发，使铁粉还原体系酸性下降，影响还原反应的进行。

图1 超声时间对苯佐卡因产率的影响Fig.1 Effect of ultrasonic time on yield of Benzocaine

2.1.2 超声功率的影响

固定还原剂铁粉用量为3.0 g、超声温度为50 ℃、超声时间为40 min，考察超声功率(120 W、165 W、210 W、255 W、300 W)对苯佐卡因产率的影响，结果见图2。

图2 超声功率对苯佐卡因产率的影响Fig.2 Effect of ultrasonic power on yield of Benzocaine

由图2可知，在165～210 W范围内时，苯佐卡因产率随着超声功率的增大呈上升趋势，当超声功率为210 W时，苯佐卡因产率最高，为45.56%；继续增大超声功率，产率并不会显著升高，超声功率为300 W时，产率接近45%。这是由于，较强超声波空化可起到较好的搅拌作用，有利于反应物之间充分混合，对铁酸还原合成苯佐卡因很重要，同时超声功率的增大可以加快反应溶液水分迁移速率，也有利于反应进行；而超声功率较大时，反应原料对硝基苯甲酸乙酯中的酯基为易还原基团，在超声波辅助还原硝基过程中，可能使酯基更易发生加氢还原反应，从而使得对应芳胺合成效率降低、难度增大[13]。

2.1.3 超声温度的影响

固定还原剂铁粉用量为3.0 g、超声功率为180 W、超声时间为40 min，考察超声温度(50 ℃、60 ℃、70 ℃、80 ℃、90 ℃)对苯佐卡因产率的影响，结果见图3。

图3 超声温度对苯佐卡因产率的影响Fig.3 Effect of ultrasonic temperature on yield of Benzocaine

由图3可知，随着超声温度的升高，苯佐卡因产率呈先升高后降低的趋势，当超声温度为60 ℃时，苯佐卡因产率最高，为50.89%。这是由于，超声空化作用达到阈值时，产生有利于反应进行的足够的热效应和机械作用，因此前期呈现出产率上升趋势；但当超声温度过高时，产生更强的空化作用，使得反应更加剧烈，反应物之间结合得更加紧密，反应结束后得到的反应液很黏稠，产物可能被包裹在铁泥中[14]，并随着过滤滞留在滤纸上，未能充分利用。

2.2 正交实验结果

固定还原剂铁粉用量为3.0 g不变，在单因素实验的基础上，设计3因素3水平(表1)，进行L9(33)正交实验[15]，并对实验数据进行直观分析和方差分析，结果分别见表2、表3。

表1 正交实验的因素与水平Tab.1 Factors and levels of orthogonal experiments

由表2可知，在超声时间为30 min、超声功率为255 W、超声温度为70 ℃的条件下，苯佐卡因产率最高，为55.03%。通过极差分析可以看出，各因素对超声还原合成苯佐卡因产率影响的大小顺序为：C>A>B，即超声温度>超声时间>超声功率，超声温度对苯佐卡因产率的影响最大。由表3可知，超声温度对苯佐卡因产率的影响显著，超声时间和超声功率对苯佐卡因产率的影响不显著。结合实验数据分析，推测最优水平组合为A3B2C3，即超声时间为50 min、超声功率为210 W、超声温度为70 ℃，在此条件下，苯佐卡因产率为55.33%。