前列环素类药物治疗肺动脉高压的研究进展*

陈雨思，李江

(中南大学湘雅二医院心血管内科，长沙 410011)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类恶性进行性肺血管疾病，其主要病理生理学特征为肺血管持续性异常收缩及重构，引起肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和肺动脉压力(pulmonary artery pressure，PAP)升高，最终导致不同程度右心功能衰竭，甚至死亡。PAH是一个血流动力学概念，诊断标准是：在海平面静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压力(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，同时肺小动脉楔压(pulmonary arteriole wedge pressure，PAWP)≤15 mmHg，PVR>3 Wood。PAH属于肺高血压中第一类，治疗方法包括常规治疗和靶向治疗，其中常规治疗是指使用抗凝药、利尿药、地高辛和其他心血管药物以及吸氧等，但常规治疗往往仅能改善症状，不能有效阻止病程的进展。目前PAH的靶向药物有三条途径，即一氧化氮途径、内皮素途径及前列环素途径，主要通过改善肺动脉的异常收缩、抑制肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖等达到治疗作用。合理使用靶向药物能够明显改善PAH患者的症状、活动耐量、肺血流动力学参数，降低住院率，提高生存率，逆转病情的进展，把PAP控制在正常范围内，相关证据表明前列环素类药物在这方面表现出独特的优势。

1 前列环素类药物的作用机制

1.1内源性前列环素的生成 生理性的前列环素(prostacyclin，PGI2)主要由血管内皮细胞产生，细胞膜上磷脂经磷脂酶A2或磷脂酶C水解释放花生四烯酸，花生四烯酸在环氧合酶的作用下转化为前列腺素G2(PGG2)，PGG2经过氧化物酶催化转变为前列腺素H2(prostaglandin H2，PGH2)，最后PGH2在前列环素合酶作用下生成PGI2[1]。PGI2具有扩张血管、抑制细胞增殖、减少血小板聚集和抗血管炎症的作用。研究表明PAH患者前列环素合酶减少导致内源性PGI2浓度下降，血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)升高[2]。提示可以通过补充外源性的PGI2或其类似物恢复PGI2和TXA2动态平衡达到治疗PAH的目的。

1.2受体的分布与作用 前列腺素类受体均属于G蛋白偶联受体，广泛分布于全身各组织器官。经典的前列腺素类受体主要有8种，分别是DP、EP1～4、FP、IP和TP[3]。根据对血管收缩或舒张的调节功能不同，前列腺素类受体可以分为舒张型受体(IP、DP、EP2、EP4)和收缩型受体(EP1、EP3、FP、TP)。在肺动脉中只有IP、EP3和TP表达[4]，因此IP是肺动脉中唯一可以舒张血管的前列腺素类受体。PGI2及其类似物不仅可与IP结合，还能与肺动脉中的其他前列素类受体(EP3、TP)结合导致肺血管收缩、细胞增殖、血小板聚集和炎症等作用[5]，见表1[6]。此外，前列腺素类受体在其他组织器官中的分布，如外周血管中DP，EP1-4，FP，IP和TP均有分布[7]，神经纤维上有EP1、EP3、EP4、IP分布，消化道8种前列腺素类受体均有分布[8]，且均可与PGI2及其类似物结合，从而产生相应的一些治疗外作用(如低血压、头痛、面部潮红、恶心等)。

表1 不同前列环素类药物与各种前列腺素类受体结合亲和力的比较Tab.1 Affinity of different prostacyclin drugs to various prostaglandin receptors

1.3前列环素类药物逆转肺血管重构 肺动脉内膜增生纤维化、中膜PASMCs异常增殖和凋亡受阻[9]，以及细胞外基质I型胶原在血管壁的沉积是PAH血管重构的标志[10-11]。前列环素类药物通过抑制PASMCs增殖、促进其凋亡，同时减少I 型胶原在肺动脉血管壁中的沉积，有益于逆转肺血管重构，可能阻止PAH的病程进展[12]。体外培养人PASMCs实验结果显示，在抑制PASMCs增殖方面，前列环素类药物效果为：曲前列尼尔>伊洛前列素>西卡前列素>贝前列素钠；在促cAMP生成方面，曲前列尼尔作用最强且最持续，伊洛前列素作用最弱[13]；PGI2通过IP和 FasL 的上调对PASMCs具有促凋亡作用，但伊洛前列素在体内和体外试验中均显示仅有抗增殖作用，没有促凋亡作用[14]；曲前列尼尔激活cAMP信号可能通过下调I型胶原和纤连蛋白的增殖和沉积，对肺动脉血管壁重构具有有益的预防作用[15]。

2 临床常用的前列环素类药物

2.1药物分类 目前临床上已获得批准使用的前列环素通路靶向药物可以分为三类：①人工合成的前列环素：依前列醇(静脉注射)；②前列环素类似物：伊洛前列素(雾化吸入、静脉注射)，曲前列尼尔(静脉/皮下注射、雾化吸入、口服)，贝前列素钠(口服)；③非前列环素类前列环素受体激动剂：司来帕格(口服)。

2.2前列环素类药物的疗效特点 依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素钠及司来帕格虽然都作用于前列环素通路产生药理作用，但是其疗效特点各不相同[16-20]，见表2。

表2 各种前列环素类药物的疗效特点Tab.2 Characteristics of various prostacyclin drugs

2.3不同给药途径的比较与选择

2.3.1静脉及皮下注射 静脉及皮下注射是前列环素类药物治疗重症PAH的首选给药方式，能够明显改善患者的血流动力学指标，稳定后可以逐渐安全停用[21]。皮下注射时，患者可能出现局部难以忍受的疼痛而拒绝治疗，此时在密切监护下，可转为中心静脉注射给药[22-23]。

2.3.2雾化吸入 雾化吸入最佳的适应证是已经使用1种或2种口服药物，尚未达到改善目标，但没有候选药物或病情尚未恶化到需要输液治疗的患者。雾化吸入使药物直接到达患病的靶器官，使局部剂量更高而全身毒性更小。雾化吸入对肺通气血流比值影响更小，对气体交换影响微弱。就同一种药而言，雾化吸入用药量更少，可以减少花费，减轻患者的负担[24-25]。

2.3.3口服 口服药物，患者使用方便，依从性好，可改善未接受其他治疗的PAH患者的运动能力，为不需要更多强化治疗的PAH患者提供使用方便的一线前列环素治疗方案[26]。

3 前列环素类药物治疗PAH循证医学证据

3.1依前列醇 一项随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)纳入特发性PAH患者19例，8周后，接受依前列醇治疗的患者mPAP下降>10 mmHg，6 min步行距离(6 minutes walking distance，6MWD)较基线增加54%，而对照组仅为36%。接受前列环素治疗18个月后，患者PVR和mPAP均明显下降[27]。一项大型队列研究对162例使用依前列醇治疗的PAH患者长期随访：患者mPAP从(61±13)mmHg下降到(53±13)mmHg，1，2和3年存活率分别为87.8%，76.3%和62.8%，明显高于历史数据的预期存活率58.9%，46.3%和35.4%[28]。这些结果表明依前列醇不仅可改善PAH患者短期症状、6MWD、血流动力学，还能提高长期存活率，降低病死率。

3.2伊洛前列素 一项RCT纳入203例重度PAH患者，雾化吸入伊洛前列素12周后，干预组6MWD增加36.4 m，血流动力学，心功能分级，呼吸困难等症状和生活质量得到显著改善[29]。近期有系统评价结果显示雾化吸入依洛前列素治疗PAH安全且耐受性良好。但如果吸入伊洛前列素单药治疗，远期预后不佳，甚至降低无事件生存率[30]。在病情恶化的患者中使用伊洛前列素可改善症状及血流动力学，但伊洛前列素对患者的长期生存影响尚不肯定。

3.3曲前列尼尔 一项多中心前瞻性研究纳入PAH患者16例，静脉注射曲前列尼尔48周，6MWD从(332±21) m增加到(457±26) m，心功能分级至少上升一级(82%)，mPAP下降约10 mmHg，心脏指数(cardiac index，CI)提高约0.9 L·min-1·(m2)-1[31]。一项为期12周多中心RCT纳入470例PAH患者，皮下注射曲前列尼尔，在第1，6，12周时分别监测各项指标。结果显示曲前列尼尔组6MWD中位数变化为10 m(-24～47 m)，而安慰药组基本保持不变，中位数变化为0 m(-44～32 m)；体征和症状综合评分试验组从基线的(7.6±0.5)分改善到(8.5±0.5)分，对照组则从(7.5±0.4)分恶化到(7.4±0.2)分；干预组患者Borg呼吸困难评分从基线(4.3±0.2)改善到(3.2±0.2)，而安慰药组仅从(4.4±0.2)变为(4.2±0.2)；此外，治疗组平均右房压、mPAP、CI、PVR、混合静脉血氧饱和度、生活质量均得到明显改善[32]。另一项RCT纳入349例PAH患者，口服曲前列尼尔12周后6MWD至少提高20 m[33]。不管是静脉、皮下注射或口服曲前列尼尔，都具有很高的安全性和有效性。

3.4贝前列素钠 一项RCT纳入130例心功能Ⅱ级或Ⅲ级的PAH患者，12周后，治疗组6MWD平均增加25.1 m，Borg呼吸困难指数减少0.94，但治疗组心功能和肺血流动力学较安慰药组没有明显改善[34]。贝前列素钠在改善PAH患者运动能力和症状方面效果明确，使用安全，但长期疗效仍有待观察。另一项RCT纳入116例PAH患者，试验组在接受PAH常规治疗的基础上加入贝前列腺素钠治疗1年，每隔3个月评估患者的相关指标。结果显示，治疗组较安慰药组在用药3，6个月后6MWD明显提高，Borg呼吸困难得到改善，但这些指标在第9，12个月时差异无统计学意义，并且肺血流动力学和生活质量经测量证实也未有明显改变。使用贝前列素钠治疗PAH的早期阶段可能会产生有益的效果，但这种效果会随着时间的推移而减弱，并且贝前列环素在改善血流动力学方面明显不足[35]。

3.5司来帕格 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，1156例PAH患者随机接受司来帕格或安慰药治疗，在第26周，安慰药组6MWD比基线减少9.0 m，而司来帕格组6MWD比基线增加4.0 m[36]，司来帕格组脑钠肽水平明显低于安慰药组。在PAH的双重联合治疗(内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂)的背景下，加入司来帕格仍然可使患者获益，死于PAH或因PAH恶化而住院，司来帕格组102例(17.8%)，明显低于对照组137例(23.5%)[37]。

4 前列环素类药物治疗新策略

4.1快速大剂量滴定前列环素类药物 研究显示前列环素类药物逆转肺血管重构是在大剂量滴定治疗的基础上实现的[36，38]。快速大剂量滴定依前列醇(定义为：开始治疗后前3个月滴定剂量 ≥20 ng·kg-1·min-1，并且1年后剂量≥45 ng·kg-1·min-1)治疗PAH，患者mPAP在治疗后2～3年从66 mmHg降到41 mmHg，并且9.5年生存率达到100%。而缓慢滴定依前列醇组(未达到快速滴定标准者)mPAP则仅从60 mmHg降低到52 mmHg，9.5年生存率为64%。缓慢滴定组最终的依前列醇滴定剂量(109.0±50.8) ng·kg-1·min-1与快速大剂量滴定组剂量(98.3±27.1) ng·kg-1·min-1差异无统计学意义，这提示在治疗的早期快速滴定依前列醇是降低mPAP、提高生存率的关键。此外，在排除混杂因素后mPAP下降的程度与患者的长期生存率显著相关[39]。

4.2纳米粒子介导的药物释放系统 前列环素类药物因静脉或皮下注射容易引起一些严重的不良事件和并发症，而且由于给药方式的不便，患者依从性欠佳，大大限制前列环素类药物在临床应用。近来提出几种改良给药方式的新策略——纳米药物释放系统(nanoparticle-mediated drug delivery systems，Nano-DDS)[40]。Nano-DDS将搭载的药物靶向输送到器官，用于PAH治疗可以优化疗效，最大限度地减少药物的副作用。目前研究报道贝前列素钠、曲前列尼尔、伊洛前列素通过Nano-DDS在动物PAH模型和体外实验中效果良好[41]。

4.3治疗范围的扩展 近来研究表明前列环素类药物不仅可用于第一大类PAH患者，还能用于第四大类慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)患者[42-43]。来自日本的RCT显示司来帕格可改善CTEPH患者的肺血流动力学，治疗17周后，试验组CTEPH患者PVR下降(104±191) dyn·s-1·cm-5，而对照组PVR变化为(26±180) dyn·s-1·cm-5。

5 前列环素类药物的展望

前列环素类药物的不稳定及副作用限制了其在临床应用，因此需要受体选择特异性更高、副作用更少、更加稳定、易于保存和易被患者接受的前列环素类药物。以下3种药物可能成为同类药物中潜在最佳替代。

5.1Ralinepag Ralinepag为前列环素受体激动剂，在血管舒张，降低PVR、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚集等方面的药效良好，药物半衰期(24 h)也更长[44]。这些特点使其成为治疗PAH的潜在同类最佳药物。Ⅱ期临床试验是一个随机双盲安慰药对照的试验，结果良好，常见副作用是：头痛，恶心，腹泻[45]。Ⅲ期临床试验刚开始，预计2024年出结果。

5.2MRE-269 MRE-269(也称ACT-333679)是司来帕格在人体内代谢产物，具有更高的IP受体亲和力(约是司来帕格的10倍)，几乎与其他前列腺素类受体不结合[46]。MRE-269的半衰期为9.4～14.2 h，是司来帕格的6～13倍。因此，若直接使用MRE-269治疗PAH，患者将获得治疗效应更强、副作用更小，而且给药间隔更长，方便服用。但目前MRE-269尚未进入临床试验阶段，距离真正应用到临床尚需时间。

5.3T26A T26A是前列腺素转运体(PGT)抑制剂，能够降低细胞内前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的浓度。PGE2与EP1、EP3结合可以引起血管收缩，T26A能够靶向舒张肺血管，用于PAH的治疗中[47-48]。

自1995年依前列醇面世，25年间已有5种前列环素类药物获批用于临床PAH的治疗，为PAH患者带来福音。随着前列环素类药物的研发以及治疗策略的不断突破，尤其是在逆转肺血管重构方面的研究进展，相信在不久的将来，PAH能够成为一种可控甚至可治愈的疾病。