单片复方制剂在原发性高血压治疗中的研究进展

谢孟欣 梁红生

(1.广东医科大学，广东 湛江 524000；2.广东医科大学附属东莞市第八人民医院心血管内科，广东 东莞 523320)

原发性高血压是一种以动脉血压升高为主要临床表现，伴或不伴有多种心血管危险因素的综合征，又称为高血压病，高血压中90%以上为原发性高血压[1]。根据2018年发表的中国高血压调查研究[2]显示，中国18岁以上成人高血压患者约为2.45亿，该研究显示成人高血压患者中控制率为16.8%，与2012年调查(13.8%)相比有了进一步的提高，但与2012年美国一项高血压调查研究[3]显示的成人高血压的控制率(51.8%)相比仍较低。对于原发性高血压患者而言，大部分患者需药物治疗才能使血压控制在正常范围内。一项荟萃分析[4]表明收缩压(systolic blood pressure，SBP)降低10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或舒张压(diastolic blood pressure，DBP)降低5 mm Hg能显著降低重大心血管事件的发生率，因此，控制高血压至关重要，抗高血压治疗可降低与高血压相关的心血管疾病和致命事件的发生率[5]。目前降压方案具有多种选择，对于大多数高血压患者尤其是中重度高血压患者，通常需使用两种或两种以上药物联合降压方能使血压达标[6-7]，但具体如何选择降压方案，尚有争议，有多项研究表明单片复方制剂(single-pill combination，SPC)能提高血压控制率和患者依从性，是联合降压方案的优先选择[8-9]，在国内外被广泛使用。SPC分为传统复方制剂和新型复方制剂。

1 传统复方制剂

传统复方制剂一般指由中国自主研制的抗高血压药，比如复方利血平、复方利血平氨苯蝶啶片(降压0号)、珍菊降压片等，由于这些药物价格低廉，目前主要用在经济欠发达的地区[6]，尤其是降压0号。降压0号是由氢氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、利血平0.1 mg和硫酸双肼屈嗪12.5 mg，共四种低剂量药物成分组成[10]。氢氯噻嗪为排钾利尿剂，氨苯蝶啶为保钾利尿剂，两种利尿剂组合既能起到降压作用，又能减少电解质紊乱的发生，硫酸双肼屈嗪为血管扩张剂，利血平是一种交感神经抑制剂，四种药物联合能有效降低血压。2021年《复方利血平氨苯蝶啶片(O号®)临床应用中国专家共识(2021版)》[10]指出，该药降压效果平稳、起效快、作用时间长，具有良好的降压疗效，能提高患者依从性，可用于高血压1、2和3级的联合或初始治疗，尤其适用于老年高血压患者和难治性高血压患者。有研究[11]显示使用降压0号治疗中老年高血压与对照组(苯磺酸氨氯地平5 mg)相比，治疗后平均SBP明显低于对照组[(123.29±1.47)mm Hg vs (142.54±1.71)mm Hg]，且不良反应的发生率低于对照组(4.44% vs 17.75%)。一项荟萃分析[12]提示服用降压0号的不良反应发生率与对照组相似，且在治疗原发性高血压方面相较于其他抗高血压药总体有效率高、副作用少、临床应用安全可靠。但也有研究[13]指出降压0号主要成分之一的利血平可能会增加抑郁、焦虑等精神疾病的发生，服用剂量过高会导致中枢神经系统抑制、低血压、心动过缓、嗜睡、昏迷等。近几年国内对于降压0号的前瞻性研究较少，具体降压疗效有待更多研究评估。

2 新型SPC

2.1 新型SPC的特点

新型SPC是由两种或两种以上不同作用机制的药物组合在同一片药丸中制成的复方片剂，可通过不同降压机制的相互协同作用，使用最低剂量达到降压效果，以降低不良反应的发生率。目前，SPC被越来越多地区的指南推荐，具体见表1。

表1 近5年关于SPC治疗原发性高血压的指南推荐

2.2 常用SPC组合

2.2.1 血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂组合

血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和利尿剂是经典的一线抗高血压药，ACEI通过抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的产生和抑制缓激肽的降解，促进具有扩张血管作用的前列腺素释放，从而起到降压作用[20]，但由于醛固酮分泌减少，会增加高钾血症发生的风险，最常见的不良反应是干咳。利尿剂通常是噻嗪类利尿剂，通过减少细胞外液容量来降低血压，二者联用降低了电解质紊乱发生的风险，并且对靶器官的保护有一定作用。郭党社等[21]研究发现选用赖诺普利氢氯噻嗪片与赖诺普利联合氢氯噻嗪片相比，治疗8周后单用赖诺普利氢氯噻嗪片的有效率为83.8%，高于联合组的79.1%，且不良反应的发生率与联合组基本相同。另有多项研究[22-23]表明，培哚普利吲达帕胺片可有效控制血压，不良反应少。

2.2.2 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与利尿剂组合

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)通过抑制AngⅡ与血管紧张素Ⅱ受体1型结合，阻断了AngⅡ对血管的收缩作用，使血管舒张，并能降低心脏负荷，逆转肥大的心肌细胞，从而起到降压的作用[24]，且不良反应较ACEI少，与利尿剂合用，可用于治疗合并有慢性心功能不全、脑血管疾病以及难治性高血压的患者。Uchiwa等[25]研究发现氯沙坦钾氢氯噻嗪片治疗老年晨间高血压与使用大剂量氯沙坦相比，可显著降低晨间SBP，并提高晨间血压的达标率，且未引起严重的不良反应。李渊源等[26]在厄贝沙坦氢氯噻嗪片治疗高血压的研究中发现，厄贝沙坦氢氯噻嗪片除有效控制血压外，还能改善高血压患者的血管内皮功能，降低机体的炎症反应，值得推广应用。吴玲云[27]的研究显示，缬沙坦氢氯噻嗪片能在降压的同时改善心功能、减轻心脏负荷、改善心肌缺血情况，降低N末端脑钠肽前体水平，且不良反应发生率低，用药安全性高。

2.2.3 钙通道阻滞剂与ACEI或ARB组合

钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)类药物是小阻力动脉的血管扩张剂，通过降低外周血管阻力和平均血压，增加心输出量，起到降压作用[28]，一般分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类药物，与ACEI或ARB类药物组合能起到更好的降压作用，可用于治疗合并有糖尿病、肾功能不全及冠心病等的患者。Yin等[29]选用缬沙坦氨氯地平片(SPC组)与缬沙坦和氨氯地平片联合组治疗对血压目标值及汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)/汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分影响的研究中发现，SPC组的血压控制率显著高于联合组，且随着时间的推移实现降压目标的比率显著提高，并且SPC组的HAMA/HAMD评分低于联合组，提示SPC组可缓解患者对抗高血压药数量的焦虑、抑郁等负面情绪，更好地控制血压。国外一项前瞻性研究[30]在使用群多普利/维拉帕米缓释片(2 mg/180 mg)治疗高血压合并糖尿病的研究中发现，在治疗第8周后血压得到控制的百分比为82.0%，心率与基线(>90次/min)相比显著降低至78.25次/min，糖化血红蛋白水平和白蛋白/肌酐水平也显著降低，提示其对合并糖尿病的高血压患者的血糖和肾功能有积极保护作用。吴小英等[31]选用氨氯地平贝那普利片治疗高血压的研究发现，SPC组除有效降低血压外，依从性也比联合组高，且在药物费用成本方面，SPC组较联合组的用药费用降低43.2%。

2.2.4 β受体阻滞剂与CCB组合

β受体阻滞剂降压机制复杂，可通过阻断心脏β受体，减少中枢交感神经传出兴奋，降低心率及心肌收缩力，减少心输出量，还能通过减少肾素的释放，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，从而起到降压作用[32]。另外β受体阻滞剂还具有收缩血管和减慢心率的作用。CCB类药物可扩张血管，使心率增快。二者组合，降压机制互补，降压作用相加，且能降低不良反应的发生率。可用于老年人高血压、冠心病和慢性心力衰竭的患者[33]，比索洛尔氨氯地平片是其中常用的药物，于2021年10月23日在中国上市，是目前中国唯一的一种β受体阻滞剂与CCB组合的长效SPC。国外一项研究[34]选用比索洛尔氨氯地平片(SPC组)治疗单药未控制的高血压患者发现，在治疗8周后，89%的患者血压达到目标值(SBP/DBP<140/90 mm Hg)；治疗18周后，SPC组总体平均SBP下降25.3 mm Hg，并且DBP和心率也显著降低，94%的患者有良好的耐受性。一项超过1万人的队列研究[35]结果显示，使用比索洛尔氨氯地平固定剂量组合治疗高血压，治疗前后(6个月)的平均SBP由(147.3±15.0)mm Hg降低至(130.9±10.0)mm Hg，心率从平均(75.0±10.0)次/min降低至(68.6±10.0)次/min，不良反应的发生率为0.7%，最常见的不良反应是水肿，97%的患者更喜欢固定剂量组合，患者依从率高有助于更好地控制血压，从而降低心血管事件发生的风险。目前，中国尚缺乏此类药物的临床随机对照试验，希望在未来能有更多研究来评估此类药物的疗效。

2.2.5 ACEI或ARB/CCB/利尿剂三联组合

对于通过单药或双药治疗无法达到血压控制的患者，尤其是重度高血压和难治性高血压的患者，一般需三种或多种药物联合治疗方能达标，药物种类及数量的增多会加重患者的心理负担，导致依从性降低，不利于血压的控制，三联固定剂量组合的出现解决了这一难题，此类药物以ACEI或ARB与CCB、利尿剂组合较为常见，ARB类药物抑制AngⅡ受体介导的血管收缩和水钠潴留，CCB抑制钙离子跨膜流入血管平滑肌和心肌，利尿剂减少血管内容量，三种药物组合能减少相应的副作用。国外一项研究[36]基于奥美沙坦/氨氯地平/氢氯噻嗪三联组合治疗原发性高血压的大型回顾性研究显示，与入组前使用含ARB的双重抗高血压药的患者相比，使用三联组合后血压控制率增加了约2倍(36.2%增加至77.3%)，并且在第2周实现最大的血压降低，总体血压达标率为82.56%(n=9 604)，且不良反应少，耐受性良好。Calhoun等[37]选用缬沙坦/氨氯地平/氢氯噻嗪三联疗法评估对中重度高血压患者的疗效和安全性，结果显示缬沙坦/氨氯地平/氢氯噻嗪(10 mg/320 mg/25 mg)三联疗法在治疗8周后使SBP降低了39.7 mm Hg，血压控制率为70.8%，而缬沙坦/氢氯噻嗪组、氨氯地平/缬沙坦组、氨氯地平/氢氯噻嗪组SBP降低依次为32.0 mm Hg、33.5 mm Hg和31.5 mm Hg，血压控制率为48.3%、54.1%和44.8%，不良反应的发生率各组间相似，因此三联疗法对于双联疗法仍无法控制的患者有广泛应用前景。目前中国尚未有三联组合的药物上市。

3 SPC的优势和劣势

3.1 减少服药次数，提高依从性

依从性差是血压控制不佳的主要因素之一，大部分高血压患者需使用两种或两种以上药物联合降压[7]，药物数量的增多会增加患者的心理负担，进而降低患者的依从性，SPC将不同作用机制的药物组合在同一片药丸中，可减少服药的数量，降低患者的心理负担，提高依从性。国外一项研究[38]表明，开始使用固定剂量组合的高血压患者在治疗1年后的依从性较单药高(51.3% vs 42.1%)。国内有多项研究[31，39]发现使用SPC组较自由联合组的依从性显著提高。

3.2 提高血压控制率，减少并发症的发生

有研究[40]发现接受治疗但未得到控制的高血压患者全因死亡率和心血管疾病死亡率的风险显著增加，因此提高血压控制率可减少相关并发症的发生。美国加利福尼亚北部的一项大规模高血压计划研究[41]显示2001—2009年高血压的控制率由44%增加到80%，以ACEI类药物作为SPC处方的百分比从<1%增加至27.2%。胥建君等[42]对成都社区抗高血压药使用现状及血压控制率分析结果提示，使用新型复方制剂的控制率较单药、自由联合用药高，依次为58.54%、46.68%和47.13%。一项系统评价[43]提示使用复方制剂能显著降低心血管事件的发生率。

3.3 减少不良反应，降低治疗成本

SPC通过不同机制相互协同，减少了不良反应的发生，有研究[44]显示RAAS抑制剂与CCB类药物组合能降低外周水肿的发生率，与利尿剂组合能降低RAAS抑制剂引起高钾血症的风险。有研究[45]发现与服用自由联合药物的患者相比，服用SPC降压组患者的每年平均药物费用低605美元(95%CI376～835)。SPC通过提高依从性，减少高血压相关并发症的发生，进而减少住院次数，降低医疗成本。

3.4 SPC的劣势

SPC的剂量固定，不能根据患者的病情变化及时调整治疗方案，如患者对其中一种药物出现副作用，则需停药更换其他降压方案，对患者的血压控制有一定影响。

4 总结与展望

大部分高血压患者需使用联合降压治疗，一般高血压会合并其他慢性并发症，服药种类及数量较多，会增加患者心理负担，导致患者依从性降低，是血压控制不达标的主要原因。而SPC的出现，每日1次给药，简化了药物治疗方案，提高了依从性和血压控制率，降低了心血管事件发生的风险。SPC目前被多个国家指南推荐使用，是治疗高血压的一个新的趋势，而中国的高血压患病率高，控制率低，可能与SPC在降压方案中的使用比例不高有关，因此提高SPC在降压方案中的占比，将会明显改善中国的高血压控制率。目前对于重度高血压的患者国外已研发出以ARB或ACEI/CCB/利尿剂为组合的三药复方制剂，目前中国还未有此类药物上市。希望未来能开发更多新的SPC，为高血压患者提供更多的降压方案，提高中国的高血压控制率。