肾移植受者中钙调神经磷酸酶抑制剂致疼痛综合征的临床特征及治疗

童 玲，范 星，余爱荣（中国人民解放军中部战区总医院：.肾脏病科,.临床药学科，湖北 武汉 430070）

肾移植患者中19%～35%出现了肌肉骨骼疼痛，其中由钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）导致的一种双侧、对称性、难治性疼痛被称为钙调神经磷酸酶抑制剂致疼痛综合征（calcineurin inhibitor-induced pain syndrome，CIPS），最常累及双下肢。CIPS 由Bouteiller 等首次描述，并于1991 年由Lucas 等在肾移植患者中首次报道[1]，最终由Grotz 等在2001 年命名为CIPS[2]。近20 年来，有关移植后疼痛综合征的报道不断出现，包括CIPS、无血管性坏死（AVN）以及反射性交感神经营养不良综合征（RSDS）等，其中CIPS 越来越受到人们的关注。该综合征影响了1%～17%的肾、心脏、肺、肝脏、胰腺或骨髓移植患者[3]，且均报道与他克莫司或环孢素有关，移植受者中环孢素致CIPS的发生率为1.5%～14%，而他克莫司致CIPS 的发生率为2.2%[4]。为了解肾移植受者中CIPS 的临床特征及其治疗方法，本研究对目前已发表的病例报告进行了汇总和统计分析。

1 材料与方法

1.1 研究对象

通过检索PubMed 和Google 学术等获得可能相关的外文全文或摘要，检索关键词主要包括：calcineurin inhibitor-induced pain syndrome，posttransplant distal limb syndrome (PTDLS)，symmetric bone pain syndrome (SBPS)，CIPS in chronic kidney disease (CKD)，CIPS in chronic kidney disease stage 5 transplantation (CKD5T)。通过检索中国知网、万方、维普等获取相关的中文全文或摘要，检索关键词：钙调神经磷酸酶抑制剂致疼痛综合征，他克莫司致疼痛综合征，环孢素致疼痛综合征，移植后疼痛综合征，移植后骨疼痛。检索时间段为1991 年1 月至2020 年12 月，纳入标准为：肾移植受者、病例报告，排除标准为：非肾移植受者、综述和重复文献。经过筛选和研究入组后，共11 篇文章，包括15 例病例报告和患者。

1.2 观察指标

收集患者的年龄、性别、肾移植类型和原发病，患者发生CIPS 的时间、临床表现和实验室检查结果，以及针对CIPS 的治疗方法和症状改善时间。

1.3 统计方法

采用SPSS22.0 进行统计分析。分类变量记录为频数和百分比。正态分布的测量值表示为（±s）以及范围，非正态分布的表示为中位数和四分位间距（IQR）。

2 结果

2.1 患者特征

对所纳入的11 篇文章（均为外文文章）中的15 例肾移植受者进行了定性和定量分析。表1 总结了肾移植受者中CIPS 的研究[5-15]。诊断时患者的平均年龄为（44.6±8.31）岁（范围为23～59 岁）。在这些患者中，有8 名（53.3%）男性，7 名（46.7%）女性。肾移植的类型包括：尸体肾移植（n=10，66.7%），活体供体（n=3，20%）和数据缺乏（n=2，13.3%）。导致肾脏移植的原发病包括：IgA 肾病（n=3，20%），肾小球肾炎（n=1，6.7%），高血压肾病（n=2，13.3%），自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮，n=3，20%），镇痛性肾病（n=1，6.7%），左侧肾脏发育不全（n=1，6.7%），伯杰病（n=1，6.7%），病因不明的终末期肾脏疾病（ESRD）（n=2，13.3%）和数据缺乏（n=1，6.7%）。

表1 肾移植受者中发生CIPS 的患者特征

2.2 关节受累的解剖区域

受累的关节表现包括:双侧膝盖疼痛(n=4,26.7%),双足对称性疼痛(n=3,20%),双侧膝盖和双足疼痛(n=2,13.3%),双足和脚踝疼痛(n=1,6.7%),双侧膝盖和脚踝疼痛(n=1,6.7%),双侧腕、肘、手和膝盖疼痛(n=1,6.7%),双侧手、膝盖、脚踝和双足疼痛(n=1,6.7%),双侧手、肘、膝盖、脚踝和双足疼痛(n=1,6.7%),后背疼痛(n=1,6.7%)。肾移植后CIPS 出现的平均时间为(2.42±3.07)个月(1 例描述为肾移植后不久,具体时间不详),中位数为1.22 个月,IQR 为1～2 个月。具体详见表 2。

表2 发生CIPS 的患者症状、累及关节和发生时间

2.3 实验室指标

CNIs 水平的影响在此研究中是无法估计的,原因在于缺少实际治疗水平(谷浓度范围)的数据。CIPS 发生时,CNIs 水平升高或正常。7 名(46.7%)患者使用环孢素作为初始免疫抑制药物,其中6 名(40%)测量了环孢素水平,环孢素的平均全血谷浓度为(194.5±92.9) ng/ml(范围为38～278 ng/ml)。其中3 名患者的环孢素谷浓度较高,平均谷浓度为(268±12.5)ng/ml(范围为254～278 ng/ml)。8 名(53.3%)患者使用他克莫司作为初始免疫抑制药物,其中6 名(40%)测量了他克莫司水平,其平均全血谷浓度为(21.6±9.3) ng/ml(范围为5～28.2 ng/ml)。3 名(20%)患者的碱性磷酸酶水平升高,1 名(6.7%)患者的碱性磷酸酶水平正常,而11 名(73.3%)患者的数据缺乏。4 名(26.7%)患者的甲状旁腺激素(PTH)水平增加,平均水平为 (260±383)ng/L(范围为 26～833 ng/L),4 名(26.7%)患者的PTH 水平正常,7 名(46.7%)患者的数据缺乏。3 名(20%)患者出现了高钙血症,1 名(6.7%)患者的血清钙水平正常,11 名(73.3%)患者的数据缺乏。2 名(13.3%)患者出现低磷血症,1 名(6.7%)患者出现高磷血症,1 名(6.7%)患者血磷水平正常,11 名(73.3%)患者的数据缺乏。1 名患者(6.7%)的C 反应蛋白升高,8 名患者(53.3%)的C 反应蛋白正常,6 名(40%)患者的数据缺乏。2 名(13.3%)患者类风湿因子水平正常,13 名(86.7%)患者的数据缺乏。4 名(26.7%)患者的尿酸水平正常,11 名(73.3%)患者的数据缺乏。

2.4 治疗与结局

在本研究纳入的15 名患者中,4 名(26.7%)患者调整了环孢素剂量,治疗后3 个月症状缓解。1 名(6.7%)患者将环孢素更换为依维莫司,出院后两周和随访4 个月后,疼痛有所改善,后给予降钙素治疗4 周后无临床获益。1 名(6.7%)患者开始使用氨氯地平并不能改善其症状,但将小剂量环孢素更换为依维莫司后,疼痛得到明显改善。6 个月后,MRI 显示骨髓水肿消失,关节周围轻度积液缓解。2 名(13.3%)患者在他克莫司减量后症状改善。1 名(6.7%)患者在停用他克莫司并更换为CsA1 周内其症状消失,且血清肌酐水平正常,肾移植术后无急性排斥反应和疼痛。2 名患者(13.3%)将他克莫司更换为西罗莫司后症状均改善,但其中1 例在几周后由于华法林引起的脑出血而死亡。将依维莫司更换为小剂量环孢素后2 个月,1 名(6.7%)患者的症状改善,并且未采用任何特殊治疗,发病后7 个月其疼痛症状消失。1 名(6.7%)患者在开始静脉注射帕米膦酸后其活动能力有所改善。1 名(6.7%)患者在合用克霉唑2 d 后出现背部疼痛,考虑克霉唑导致他克莫司水平升高,故停用克霉唑,并给予硝苯地平治疗,患者背部疼痛无缓解,但在普瑞巴林首次给药后30 min 内患者疼痛评分明显降低,并在发病后3 周疼痛症状消失。1 名(6.7%)患者将他克莫司更换为依维莫司后疼痛未缓解,给予曲马多、氨酚氢可酮、芬太尼、度洛西汀、西那卡塞和双膦酸盐后患者疼痛亦无明显缓解,但在将硝苯地平更换为尼卡地平后患者疼痛缓解,最终在移植后9 个月症状完全缓解。13 名患者的症状好转时间平均为(4.43±3.31)个月,另外2 名患者未描述。CIPS 有效治疗方式的分布见图 1。

图1 CIPS 有放治疗方式的图解分布

3 讨论

在本研究中,肾移植术后出现CIPS 的患者无明显性别差异且为中青年人群,其肾移植类型多为尸体肾移植,原发病主要为IgA 肾病、自身免疫性疾病和高血压。既往研究报道CIPS 主要累及下肢,本研究显示可出现CIPS 症状的部位众多,涉及双侧手、肘、腕、膝盖、脚踝、双足以及后背。CIPS多表现为神经性症状,如异常性疼痛和电击样疼痛,也有相关瘙痒的报道。没有营养性皮肤变化或血管舒缩不稳的迹象。体格检查通常是正常的。

本研究中CIPS 出现的时间范围为肾移植后14 d 至1 年,经治疗后缓解期最短为20 d,最长可达1 年。实验室检查提示发生CIPS 时CNIs 的谷浓度升高或正常,部分患者的碱性磷酸酶、甲状旁腺激素、血钙、C 反应蛋白水平升高,血磷水平异常,而类风湿因子、尿酸水平正常。CIPS 已被证实可能发生在肝、肾移植以及干细胞移植中。CNIs阻断可下调背景电流的脊髓钾离子通道,进而通过影响动作电位传播的速度来增强兴奋性信号传导[16]。Grotz 等提出了这样的假说,即CNIs 引起的血管紊乱导致骨髓血管通透性增加并伴有骨髓水肿,后期报道的一些CIPS 患者受累关节中示踪剂摄入增加和轻度骨髓水肿亦证实了这一假说。他克莫司可通过增加潜在的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)活性导致不受限制的伤害性输入,并且其磷酸化状态由蛋白激酶和蛋白磷酸酶活性之间的平衡动态控制。酪蛋白激酶II 的激活可增加NMDARs 的磷酸化和活性,而钙调磷酸酶可以负反馈调节大脑中NMDARs 的磷酸化及其功能。尽管CNIs 导致脊髓NMDAR 活性增加的机制尚不完全清楚,但在CIPS 中,CNIs 可能通过抑制钙调磷酸酶的活性,使脊髓背角中NMDARs 的磷酸化/去磷酸化周期转变为以磷酸化状态为主[17]。初级感觉神经元和脊髓背角神经元的中央末端之间的第一感觉突触在感觉信息的传递和转换中起着重要作用。谷氨酸是一种重要的兴奋性神经递质,而NMDARs 在与背角疼痛传导相关的脊髓突触可塑性中起着关键作用[18]。

针对CIPS 的药物治疗中,阿片类镇痛药如吗啡、芬太尼、羟考酮等通常对CIPS 无效。非甾体类抗炎药可以缓解症状,但会对肾功能产生不利影响。据报道,核心减压可迅速改善短暂性骨髓水肿的症状,但如果保守处理,CIPS 和短暂性骨髓水肿通常会在2～4 个月内改善。氯膦酸盐和降钙素的使用似乎可以通过抑制骨溶解来减轻疼痛。CNIs减量或停用也可以缓解疼痛症状。在许多情况下,CNIs 交换(如从他克莫司更换为环孢素或从环孢素更换为他克莫司)是有效的。下肢疼痛时建议将腿抬高。使用不抑制细胞色素P450 的钙通道拮抗剂似乎也能有效地降低骨内高压。前列环素类似物伊洛前列素可能至少在重症患者中是一种安全的治疗选择。在Tillmann 等进行的一项原始研究中,采用标准方案静注伊洛前列素治疗10 名患者,通过评分从1～10 的视觉类似量表测量,结果表明伊洛前列素可促进疼痛的缓解:治疗前(5.6±1.5),治疗后(2.1±1.3),P=0.000 4[19]。Taşoğlu 等的病例报告中首次描述了通常能有效用于神经性疼痛的γ-氨基丁酸(GABA)类似物,如加巴喷丁或普瑞巴林。作者介绍了一名48 岁接受了肝移植手术的男性患者,该患者出现了双脚剧烈疼痛,且疼痛程度逐渐增加,有时甚至累及到膝盖。而给予普瑞巴林150 mg,每天2 次,显著减轻了他的疼痛[20]。尽管已描述了在使用双膦酸盐(30 mg)后,CIPS 症状得到改善,但目前对其有效性仍存在争议。本研究中76.9%(10/13)的肾移植受者通过将CNIs 减量或将CNIs 更换为同类药物中的另一种药物,使CIPS症状得到了缓解,其他缓解症状的方法还包括静脉注射帕米膦酸、使用普瑞巴林以及尼卡地平。而使用阿片类镇痛药、双磷酸盐、降钙素、氨氯地平或硝苯地平未能明显改善症状。

CIPS 是移植受者中发生的一种难治性疼痛综合征,受累部位广泛,病程长短不一,其发病机制仍有待进一步研究。CIPS 的最有效治疗方法是减少CNIs 的剂量和更换免疫抑制剂,其他治疗方式包括GABA 类似物、帕米膦酸钠静脉注射、钙通道阻滞剂和保守疗法等。