脂质蓄积指数、内脏脂肪指数对非酒精性脂肪性肝病的预测价值

段绍杰, 刘尊敬, 陈佳良, 姚树坤

1 北京中医药大学研究生院， 北京 100029； 2 中日友好医院 a.神经内科， b.消化内科， 北京 100029；3 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心， 北京 100015

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在排除长期大量饮酒和其他明确肝病基础上，表现为5%以上肝细胞脂肪变的一种病理综合征，其发病机制与机体脂肪蓄积导致的脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗(IR)等环节密切相关[1]。近年来，随着饮食结构改变，NAFLD的患病率迅速攀升并呈年轻化趋势，本病除了可以向肝炎、肝硬化、肝癌等不断进展，还会影响糖尿病、代谢综合征、心血管疾病等的发生发展，严重危害健康，因此早期预测筛查NAFLD并及时干预很有必要[2-3]。脂质蓄积指数(LAP)和内脏脂肪指数(VAI)是基于腰围(WC)、BMI以及血脂指标计算转化得出的新型体脂指标，能够较好的反应个体脂肪分布及内脏脂肪蓄积程度，与2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病等密切相关，并且相较于传统体脂指标有更好的预测价值[4]。然而目前国内对LAP、VAI与NAFLD的相关性研究较少，其对NAFLD的预测诊断价值也有待进一步评估。因此，本研究分析探讨了LAP、VAI与NAFLD的相关性，并评估其对NAFLD患病风险的预测价值，旨在为NAFLD的预防及诊断提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机纳入从2018年9月—2019年5月在北京中日友好医院体检中心进行健康体检的708例受试者，其中确诊为NAFLD者426例，非NAFLD者282例。NAFLD的诊断标准参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[5],根据超声提示肝脏前场回声增强(明亮肝)、远场回声衰减以及肝内管道结构显示不清楚等特征诊断脂肪肝。

1.2 纳入标准 (1)年龄≥18岁；(2)影像学资料、实验室资料完整并能按要求完成调查问卷及人体测量学指标采集者。

1.3 排除标准 (1)妊娠或哺乳期妇女；(2)合并严重的脑、心、肺、肾、血液系统疾病，精神疾病，感染性疾病及恶性肿瘤者；(3)因药物、酒精、自身免疫等其他因素所导致脂肪肝或肝损害者。

1.4 研究资料采集 采用标准化流程问卷收集受试者性别、年龄、既往史等基本信息，测量身高、体质量、WC、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，并通过体检中心电子数据库获取ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖(FBG)、血尿酸(SUA)等实验室指标。基于上述指标分别计算BMI、LAP[男：(WC-65)×TG；女:(WC-58)×TG]、VAI[男：WC/(39.68+1.88×BMI)×TG/1.03×1.31/HDL-C;女：WC/(36.58+1.89×BMI)×TG/0.81×1.52/HDL-C]。

1.5 伦理学审查 本研究经北京中日友好医院临床研究伦理委员会批准，批号： 2018-110-K79-1，均获得受试者同意。

2 结果

2.1 基线资料分析 NAFLD组平均年龄显著高于非NAFLD组(P<0.001)，男性患病率(75.6% vs 62.1%)以及有吸烟史(33.6% vs 22.3%)亦显著高于非NAFLD组(P值均<0.01)。此外，NAFLD组的LAP、VAI、WC、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA水平均显著高于非NAFLD组，而HDL-C水平显著低于非NAFLD组(P值均<0.001)(表1)。

2.2 不同LAP、VAI水平与NAFLD的关系 根据LAP、VAI四分位水平分组，比较不同LAP(L1:<26.78；L2:26.78～44.37；L3:44.37～74.39；L4：≥74.39)和VAI(V1:<1.14；V2:1.14～1.81；V3:1.81～2.93；V4：≥2.93)分组中NAFLD的分布情况。不同 LAP四分位水平分组中NAFLD分布差异有统计学意义(χ2=215.491，P<0.001)，不同VAI四分位水平分组中NAFLD分布差异亦有统计学意义(χ2=152.312，P<0.001)，随着LAP和VAI水平的增高，NAFLD的占比逐渐增高(表2)。进一步采用Cramer’s V系数评估LAP、VAI水平与NAFLD的相关性强度，结果显示，Cramer’s V(LAP)=0.552，说明LAP水平与NAFLD占比呈高强度正相关；Cramer’s V(VAI)=0.464，说明VAI水平与NAFLD占比呈中等强度正相关。

表1 受试者基线资料分析

2.3 LAP、VAI与各生化指标的相关性 相关分析显示LAP、VAI与ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、SBP、SDP呈正相关，而与HDL-C呈负相关(P值均<0.001)(表3)。

2.4 不同LAP、VAI水平NAFLD发生风险的logistic回归分析 以L1组为参考，在校正性别、年龄的条件下，L2、L3、L4组NAFLD发生风险的OR值分别为6.405、15.622、36.971，且P值均<0.001。进一步调整吸烟、WC、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、SUA等危险因素后，L4组NAFLD发生风险仍为L1组的8.811倍(P<0.001)。同理，在调整各危险因素后，V4组NAFLD发生风险仍为V1组的5.967倍(P<0.001)(表4)。

2.5 不同性别受试者各体脂指标预测NAFLD发生风险的ROC曲线 绘制不同性别受试者LAP预测NAFLD发生风险的ROC曲线(图1)。不同性别受试者LAP、VAI、WC、BMI的AUC均大于0.7，说明各指标对NAFLD均有一定的预测价值,其中女性LAP、VAI、WC、BMI的最佳临界值分别为35.62、1.569、85.75 cm、24.59 kg/m2，男性LAP、VAI、WC、BMI的最佳临界值分别为50.88、1.559、93.25 cm、26.35 kg/m2。

采用Z检验对不同性别各预测指标的AUC进行两两比较，结果显示，女性亚组LAP、VAI、WC对NAFLD预测的AUC均显著高于男性亚组，Z值分别为3.173、2.053、2.397，P值分别为0.002、0.040、0.027。而同一性别亚组内，各指标的AUC差异均无统计学意义(P值>0.05)(表5)。

表2 LAP及VAI四分位水平分组中NAFLD的分布情况

表3 LAP、VAI与各生化指标的相关性

2.6 不同体质量亚组各体脂指标预测NAFLD发生风险的ROC曲线 根据BMI水平，将受试者分为超重和肥胖亚组(BMI≥24kg/m2)、体质量正常及偏瘦亚组(BMI<24 kg/m2)，绘制两亚组各体脂指标预测NAFLD发生风险的ROC曲线(图2)。结合表6可知，两个亚组的LAP、VAI预测NAFLD的AUC均>0.7，说明有一定的预测价值。其中，超重和肥胖亚组LAP、VAI最佳临界值分别为50.91、1.562；体质量正常及偏瘦亚组LAP、VAI最佳临界值分别为21.93、1.134。

表4 不同LAP、VAI水平NAFLD发生风险的logistic回归分析

采用Z检验对不同体质量亚组各预测指标的AUC进行两两比较，结果显示，在超重和肥胖亚组内，LAP对NAFLD预测的AUC均显著高于WC和BMI，Z值分别为2.226、2.557，P值分别为0.026、0.011；而在体质量正常及偏瘦亚组内，各指标的AUC差异无统计学意义(P值均>0.05)。在两亚组之间比较，体质量正常及偏瘦亚组WC的AUC显著高于超重和肥胖亚组(Z=2.529，P=0.011)，但LAP、VAI、BMI的AUC差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表6)。

3 讨论

近年来，LAP和VAI作为新型体脂指标，受到越来越多的学者关注，关于二者与NAFLD的相关性研究，前人也做了初步研究探索[6-7]。例如，Dai等[8]对40 459例年龄≥18岁的受试者研究发现，LAP与NAFLD的患病率以及严重程度显著相关，并且对NAFLD的诊断具有良好准确性，男性和女性的AUC分别为0.843(95%CI：0.837～0.849)和0.887(95%CI：0.882～0.892),临界值分别为30.5和23.0。韩国学者研究[9]发现，LAP对肥胖症儿童NAFLD也有良好的预测价值(AUC=0.698，P=0.002)，最佳临界值为42.7，并指出ALP与胰岛素抵抗以及空腹胰岛素、尿酸水平等密切相关。而对于VAI与NAFLD的关系，既往研究颇具争议。例如，Okamura等[10]对8399例(男性3773例和女性4626例)受试者进行历史队列研究指出，VAI可以预测NAFLD的发生率。Xu等[11]研究也表明，VAI水平是NAFLD的独立危险因素，VAI水平与NAFLD患病风险之间存在剂量反应关系。但Vongsuvanh等[12]研究指出，在NAFLD中VAI与脂肪变性、炎症或纤维化无关，在区分脂肪变性和脂肪性肝炎方面，VAI并不比WC更好。而本研究结果显示，NAFLD与LAP和VAI水平呈正相关，随着LAP和VAI四分位数水平的增高，NAFLD的占比逐渐增高，在调整各危险因素后，L4组NAFLD发生风险仍为L1组的8.811倍，V4组NAFLD发生风险仍为V1组的5.967倍，并且结合Cramer’s V系数可知，LAP与NAFLD的相关性程度略高于VAI。此外，由Pearson相关系数分析可知，LAP和VAI与ALT、AST、TC、TG、LDL-C、FBG、SUA、SBP、SDP等NAFLD的危险因素均呈正相关，而与NAFLD的保护因素HDL-C呈负相关，进一步提示了LAP和VAI与NAFLD的发生发展密切相关。

图1 不同性别受试者各体脂指标预测NAFLD发生风险的ROC曲线

图2 不同体质量受试者各体脂指标预测NAFLD发生风险的ROC曲线

表5 不同性别受试者各指标预测NAFLD发生风险的ROC曲线的结果分析

表6 不同体质量亚组各指标预测NAFLD发生风险的ROC曲线的结果分析

由于NAFLD的患病率升高及其危害性，人们愈发认识到对NAFLD早期筛查的重要性，近年来国内外学者在NAFLD的预测诊断模型研究方面做出了诸多探索，其中国内比较有代表性的包括脂肪性肝病指数[13]、NAFLD筛查评分[14]和NAFLD岭回归评分[15]等模型，但多数仍处于研究阶段且缺乏外部验证，不能广泛应用于临床，而临床CT、MRI、肝活检等检查因为价格高昂、患者接纳度低等原因不适用于人群筛查。本研究评估了不同性别和体质量亚组的LAP、VAI对NAFLD的预测诊断价值，并将其与传统肥胖指标WC和BMI作比较。由ROC曲线结果分析可知，不同性别和体质量亚组中LAP、VAI预测NAFLD发生的AUC均>0.7，说明LAP、VAI在不同性别和体质量亚组中对NAFLD的发生均有一定的预测价值。其中，对性别亚组分析显示，女性受试者LAP、VAI预测NAFLD发生的AUC均显著高于男性受试者，且对应的灵敏度、特异度也更高，说明LAP和VAI对女性NAFLD的预测能力更佳。值得注意的是，本研究中男性和女性LAP预测NAFLD的最佳临界值分别为50.88和35.62，与Dai等[8]研究结果相比略有差异，可能由于纳入人群及样本量差异导致。同理，对体质量亚组分析可知，在超重和肥胖亚组中，LAP对NAFLD的预测能力优于WC和BMI，而在体质量正常及偏瘦亚组内各指标对NAFLD的预测能力无显著差异。但是，对组间比较发现，体质量正常及偏瘦亚组WC的AUC显著高于超重和肥胖亚组，并且当腰围达到最佳临界值水平80.5 cm时，灵敏度高达96.8%，此时漏诊率最低，可能更有利于NAFLD的预防筛查，具有重要临床意义。

众所周知，WC和TG水平升高是内脏型肥胖和血脂异常的主要临床表现，对NAFLD的发生发展有重要影响。研究[16]表明，内脏型肥胖和血脂异常会加重肝脏脂肪沉积，使肝脏合成TG增加，加重脂质代谢紊乱，同时会导致非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid，FFA)释放入血，干扰葡萄糖代谢并导致血管内皮功能障碍，引起或加重IR。此外，肥胖状态下脂肪组织异常扩张会导致脂肪组织缺氧，并使脂肪细胞分泌脂肪因子水平异常，进而通过影响血管功能及新生、激活炎症信号通路等途径，引起机体慢性炎症，促进NAFLD的发生发展[17]。而LAP由WC和TG组合计算转化而来，其与NAFLD的显著相关性及良好的预测价值也在本研究中得到了进一步验证。相较于既往NAFLD预测诊断模型，本研究论述的LAP、VAI以及WC、BMI指标便捷实用，成本较低，更容易获取和推广应用，且对NAFLD的预测诊断各有优势，应该在不同临床场景及亚组分析中参考各指标的最佳临界值，联合各个指标的优势，综合提高对NAFLD的预测诊断能力。

综上，本研究证实了NAFLD与LAP、VAI水平呈正相关，随着LAP、VAI水平升高，NAFLD患病风险亦增高；LAP、VAI在不同性别和体质量亚组中对NAFLD的发生均有一定的预测价值，且对女性NAFLD的预测能力更佳，值得临床推广应用。当然，本研究也存在一定不足之处，作为横断面研究，样本量较小且来源于单中心，未来仍需多中心、多样本量的前瞻性研究进一步研究证实。此外，2020年4月，国际脂肪肝专家小组建议将NAFLD改名为代谢相关脂肪性肝病，并指出其诊断标准与饮酒量无关[18]。而本研究在设计之初，根据NAFLD诊断标准纳入NAFLD组的受试者已排除过量饮酒史。未来可以放宽对受试者饮酒量的纳入要求，进而全面探讨LAP、VAI对代谢相关脂肪性肝病的预测价值。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：段绍杰、姚树坤进行文章的构思与设计；段绍杰、陈佳良进行数据收集整理、统计学分析并撰写论文；姚树坤、刘尊敬进行论文修订、质量控制及审校。