青少年抑郁症患者皮质醇水平与伴躯体症状的相关性研究*

戴立彬，张秀翠，茅卫兵

(1.联勤保障部队第九〇四医院常州医疗区青少年儿童心理中心，江苏常州 213000；2.江苏省无锡市锡山人民医院精神科 214105)

抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一组异质性很高的疾病，包括一系列认知、情感和躯体症状[1]。近年来，MDD发病呈低龄化趋势，青少年MDD患者逐年增多，并伴有较强的自杀观念，特别是存在嗜睡及食欲紊乱、精力减退、疼痛等伴严重躯体症状的抑郁人群临床治疗缓解率更低[2]。MDD的发病与多种因素相关，其中最受关注的病理学机制是下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA) 轴、炎性反应和代谢异常等[3]。皮质醇(cortisol,CORT)是健康者血液中主要的糖皮质激素，参与机体应激反应、免疫功能等调节[4]。近期的一项研究表明，CORT、C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)与MDD患者躯体症状相关，但尚未见相关文献报道伴躯体症状MDD患儿不同时间点CORT节律变化[5]。本研究通过了解青少年MDD患者体内CORT水平变化特点进一步分析CORT与MDD躯体症状的关联，旨在通过CORT节律变化预测MDD患者是否出现躯体症状，为青少年MDD患者的治疗和护理提供更多临床指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年3月联勤保障部队第九〇四医院常州医疗区青少年儿童心理中心精神医学科就诊的住院及门诊青少年MDD患者107例，均为首次发病期。根据健康问卷躯体症状群量表(PHQ-15)评分分为伴躯体症状MDD组(PHQ-15评分大于或等于10分，64例)和不伴躯体症状MDD组(PHQ-15评分小于5分，43例)[6]。预实验阶段完成量表使用的培训及一致性评价，同时为保证筛选质量，入组时由2名高年资精神科医师(副主任医师以上)独立筛选，结果不一致时复核诊断并讨论是否入组。纳入标准：(1)符合美国精神障碍诊断统计手册第5版[7]关于MDD的相关诊断标准；(2)24 项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD-24)评分≥18分；(3)年龄10～17岁；(4)病程超过6个月且病情稳定，近2周内未服用抗抑郁药物等；(5)对本研究知情并同意参与。排除标准：(1)合并其他精神障碍性疾病或精神发育迟滞者；(2)其他原因造成躯体症状者；(3)有物质依赖或滥用史；(4)合并肾上腺肿瘤、CORT增多症等；(5)无法理解调查量表内容或病情不稳定等难以配合完成本研究者。本研究获医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1血浆CORT测定

两组患者均隔夜空腹，分别于次日8：00(CORT8)、16：00(CORT16)、24：00(CORT24)采集肘静脉血(为避免月经期和排卵期影响，女性患者于月经结束后5～8 d采血检查)约3 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管，避光分离血浆，3 000 r/min(离心半径10 cm)，离心10 min后置于灭菌管中-80 ℃冰箱保存，并在2 d内完成检测。采用酶联免疫法分析血浆CORT水平，检测设备为BioTech Epoch 酶标仪及其配套试剂。为进一步更好地反映CORT节律变化，取全天CORT/曲线下面积(area under the curve,AUC)及CORT斜率[包括8:00～16:00 CORT斜率(CORT8-16)和16:00～24:00 CORT斜率(CORT16-24)]，AUC为一段时间内CORT分泌的总量，CORT斜率指CORT斜率浓度从早至晚下降速率。

1.2.2CRP、白细胞介素-6(IL-6)测定

采集两组患者隔夜空腹于次日8：00肘静脉血约3 mL置于乙二胺四乙酸抗凝管，离心及保存方法与1.4项相同。采用电化学发光法分析血浆 IL-6、CRP水平，检测设备为德国Cobase 411及其配套试剂。参考标准：CRP≥1 mg/L为高CRP，否则为低CRP[8]。

1.2.3量表评估

采用PHQ-15确定107例患者入院后是否伴躯体不适症状，共15个条目，分为15种功能性躯体不适症状，采用0(无)～2(非常多)3级评分，满分为30分，≥10分为中度及以上躯体不适，<5分为无躯体不适[9]。采用HAMD-24量表评定两组患者入院后抑郁状态，包括焦虑/躯体化等7个因子结构，采用0(无)～4(严重)5级评分，得分越高表示抑郁程度越重[10]。依据文献[11]标准，以18分作为青少年抑郁的临界值。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料

两组患者年龄、性别、受教育年限等一般资料资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 CRP、IL-6水平比较

伴躯体症状MDD组患者CRP、IL-6水平均明显高于不伴躯体症状MDD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者CRP、IL-6水平比较

2.3 不同时间点CORT水平及节律变化比较

伴躯体症状MDD组患者CORT16明显高于不伴躯体症状MDD组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者CORT8、CORT24比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；伴躯体症状MDD组患者AUC、CORT8-16均明显大于不伴躯体症状MDD组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者CORT16-24比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间点CORT水平及节律变化比较

2.4 相关性分析

青少年MDD患者CORT8-16与PHQ-15评分呈强正相关(r=0.606，P<0.05)；CORT16、AUC与PHQ-15评分也呈正相关趋势，但差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.5 CORT8-16预测青少年MDD患者伴躯体症状的价值

以CORT8-16作为研究变量，以是否伴躯体症状作为状态变量(是=1，否=0)，当CORT8-16取-6.9(最佳截点值)时预测伴躯体症状的灵敏度、特异度分别为81.4%、66.5%，AUC为0.75，见图1。

图1 CORT8-16预测青少年MDD患者伴躯体症状的ROC曲线

3 讨 论

MDD的炎症假说指出，炎性细胞因子在MDD的病理生理中起关键作用。CRP是一种经典的急性时相蛋白，是反映机体炎性反应程度的重要指标，以往研究已证实，高CRP水平与MDD躯体症状密切相关，同时通过检测CRP有助于预测抗抑郁药物治疗反应[12]。本研究结果显示，伴躯体症状MDD组患者CRP水平明显高于不伴躯体症状MDD组，提示高CRP水平可造成青少年MDD患者更易出现嗜睡、食欲紊乱、精力减退、疼痛等躯体症状。JHA等[8]认为，CRP≥1 mg/L者对五大常用抗MDD类药物治疗反应均欠佳，故本研究未再进行上述验证。以往研究也发现，IL-6与MDD相关的躯体及心理症状均相关[13]。本研究结果也显示，伴躯体症状MDD组患者IL-6水平也明显高于不伴躯体症状MDD组，可能与IL-6是伤害性感受器兴奋的主要因子，可引起痛觉等过敏相关。这种致敏性近来也被认为与神经元上的钠通道Nav1.3、Nav1.8有关[13]。

CORT亢进及日间节律紊乱可能是青少年MDD患者伴躯体症状的生物学基础[14-15]。本研究结果显示，伴躯体症状MDD组患者CORT16明显高于不伴躯体症状MDD组，提示伴躯体症状青少年MDD患者可能存在CORT功能亢进。STETLER等[16]也指出，20%～80%的MDD患者存在不同程度HPA轴过度激活。尽管本研究两组患者CORT8、CORT24 2个时间节点水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但考虑CORT释放存在昼夜节律，因此，本研究进一步分析了AUC 、斜率(能更好地反映CORT整体水平和节律变化)，结果显示，伴躯体症状MDD组患者AUC增大，CORT8-16变缓，因此，高度怀疑伴躯体症状青少年MDD患者可能存在CORT的过度激活及昼夜节律紊乱。

值得说明的是，本研究通过Pearson 直线相关分析得出的结论是，CORT8-16与PHQ-15评分呈强正相关(r=0.606，P<0.05)，进一步证实伴躯体症状青少年MDD患者CORT8-16明显变缓，提示该类患者8:00～16:00 CORT维持在高水平状态。目前认为，CORT持续处于高水平状态可能增加外周神经末梢的敏感性，从而产生自主神经功能活跃、疼痛等感知敏感症状[17]。何瑾等[11]指出，超过20%的MDD患者抑郁状态存在明显昼夜节律性变化，多数表现为晨重暮轻，提示这一变化与CORT节律改变明显相关。

以往多定性描述CORT水平与MDD患者躯体症状的关系[10-11]，鲜有文献报道定量指出CORT水平或其相关指标变化至多少可预测MDD患者伴躯体症状。本研究选取与青少年MDD患者伴躯体症状存在相关性的指标——CORT8-16通过ROC进行分析，结果显示，当CORT8-16取-6.9(最佳截点值)时预测青少年MDD患者伴躯体症状的灵敏度较高，AUC为0.75。当然也应指出，CORT8-16判断青少年MDD患者伴躯体症状的特异度较低(66.5%)，提示误诊率相对较高，也说明不能仅凭CORT8-16一项指标判定青少年MDD患者是否伴躯体症状，不过可辅助判断患者病情。本研究样本量较少，在一定程度上研究结果也存在一定偏倚，尚有待于更大样本进一步验证。

总之，除CRP、IL-6外，CORT节律紊乱也是引起青少年MDD患者躯体症状产生的神经生物学基础，可以肯定，CORT节律紊乱与引起青少年MDD患者躯体症状的产生存在相关性，CORT8-16可作为一项辅助指标预测青少年MDD患者是否出现躯体症状。