组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张疗效和安全性的Meta分析

高霞,王林恒,2,张伟戈,2,王婷玉,孟捷,2

【提要】目的 系统评价内镜下组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)，搜集关于组织胶联合聚桂醇治疗胃底静脉曲张的随机对照试验(RCT)和队列研究，检索时限均从建库至2020年6月，由2名评价者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究偏倚后，采用RevMan5.3 软件进行Meta分析。结果 共纳入22个研究(10个RCT，12个队列研究)，2 325例患者。Meta结果显示，与单用组织胶相比，组织胶联合聚桂醇能提高术后6个月(OR=2.12，95% CI 1.31～3.43，P=0.002)和12个月(OR=2.88，95% CI 1.27～6.53，P=0.01)胃底静脉曲张(GV)改善率，降低术后1个月(OR=0.32，95% CI 0.13～0.78，P=0.01)、3个月(OR=0.29，95% CI 0.14～0.57，P=0.0003)和6个月(OR=0.36，95% CI 0.23～0.55，P<0.00001)再出血率，缩短GV缓解时间(MD=-2.40，95% CI -3.14～-1.67，P<0.00001)和消失时间(MD=-2.33，95% CI -3.84～-0.82，P=0.002)，同时降低排胶再出血(OR=0.46，95% CI 0.22～0.98，P=0.04)、异位栓塞(OR=0.24，95% CI 0.09～0.65，P=0.005)及术中出血(OR=0.33，95% CI 0.15～0.77，P=0. 01)发生率，但会增加术后1个月溃疡面积(MD=2.56，95% CI 2.01～3.12，P<0.00001)。两组的止血成功率、术后1个月GV改善率、术后12个月再出血率、局部溃疡、胸骨后疼痛、腹痛、腹胀、菌血症发生率以及死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 组织胶联合聚桂醇能提高远期胃底静脉曲张改善率，降低近期再出血率，减少并发症的发生。

胃底静脉曲张(gastric varices，GV)是肝硬化失代偿期的常见并发症，其破裂出血的发生率为15%～30%，且因其大小、形态、位置和侧支血管的多样性大，血流丰富，一旦破裂，出血量多，止血难度大，病情发展迅速，如治疗不及时或病情控制不佳，病死率可达45%～55%，且初次干预后即使病情得到控制，仍有3%～89%再出血的风险[1-4]。目前消化内镜是诊断及治疗胃底静脉曲张破裂出血(gastric variceal bleeding, GVB)的主要手段，不仅操作相对简单，而且止血迅速，创伤小，很大程度上提高了GVB的治疗效果。其中内镜下组织胶注射治疗疗效确切，止血效果显著，能有效消除曲张静脉，已成为GV及GVB一线治疗和二级预防方案[3,5]。但研究发现组织胶注射术后容易发生异位栓塞、近期排胶出血、局部黏膜坏死等并发症，且单独应用无法阻碍新生曲张静脉的产生，再出血率仍难以控制[6-8]。聚桂醇作为一种广泛应用的硬化剂，能促使局部产生血栓，通过炎症、纤维化的作用，达到预防曲张静脉再出血及新生血管形成的目的，弥补了传统单独组织胶注射治疗的不足[9]。鉴于此，组织胶和聚桂醇的联合应用在GV及GVB的治疗中得到广泛推广。我国组织胶注射方法主要是李坪教授创立的“三明治夹心法”，以往多为组织胶联合碘油、0.9%氯化钠、50%葡萄糖或蒸馏水，目的主要是为了防止组织胶与器械的误粘合，并无任何治疗作用[10]。而改良“三明治夹心法”，用组织胶联合聚桂醇，优势互补，不仅可以提高临床疗效，还可降低再出血发生率[11]，现为进一步客观评价其疗效，本研究对国内外现有相关随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和队列研究结果进行系统分析，探讨组织胶联合聚桂醇治疗GVB的临床疗效，为GVB的治疗方式选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和 CBM数据库，搜集关于组织胶联合聚桂醇治疗GV的RCT和队列研究，检索时限均从建库至2020年6月。中文检索词包括：胃底静脉曲张、聚桂醇、组织胶等；英文检索词包括：gastric varices、tissue adhesive、 lauromacrogol等。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型

随机对照试验(RCT)和队列研究。

1.2.2 研究对象

明确诊断为胃底静脉曲张的患者，不限国家、种族、年龄、性别。

1.2.3 干预措施

试验组采用改良“三明治夹心法”于胃曲张静脉内注射组织胶及聚桂醇；对照组采用传统“三明治夹心法”于胃曲张静脉内注组织胶联合碘油或0.9%氯化钠或50%葡萄糖或蒸馏水。

1.2.4 结局指标

主要结局指标(参考《食管胃底静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案》[12]标准)：止血成功率；GV改善率(术后1、6、12个月)；再出血率(术后1、3、6、12个月)。次要结局指标：GV缓解时间；GV消失时间；GV组织胶总用量；一个月后溃疡面积。安全性指标：不良反应发生率(排胶再出血、术中出血、发热、异位栓塞、胸骨后疼痛、腹痛、腹胀、局部溃疡及菌血症)；死亡率(全因死亡率、出血相关性死亡率)。

1.2.5 排除标准

①治疗措施联合其他内镜操作(如套扎术、金属钛夹夹闭等)；②文摘、会议文献、个案报道、经验总结等；③研究数据不完整或统计结果不包含上述结局指标；④重复发表的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者严格根据纳入和排除标准单独筛选文献、提取资料并交相核对数据，如有异议则通过讨论或与第3位研究者协商解决。文献筛选时首先根据文献题目和摘要排除明显不符合纳入标准的文献，剩下文献再进一步阅读全文决定是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息：研究文献的题目、第一作者、发表的杂志及发表时间等；②研究对象的基线特征：各组的样本量、年龄、性别等；③干预措施的具体细节：药物类别、剂量、注射频次等以及随访周期；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入文献的偏倚风险评价

由2名研究者独立对纳入的研究进行偏倚风险评价，随机对照试验(RCT)按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价，队列研究按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa quality scale，NOS)进行偏倚风险评价，≥6分者为高质量研究[13]，将风险评价结果交叉核对，如遇分歧，则通过咨询第3位研究者解决。

1.5 统计处理

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初筛共获得737篇文献，经逐层筛选后，最终共纳入22个研究(10个RCT，12个队列研究)，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed(n=17)、The Cochrane Library(n=7)、EMbase(n=82)、CNKI(n=236)、VIP(n=59)、WanFang Data(n=222)和 CBM(n=114)

2.2 纳入研究的基本特征

纳入文献共有2 325例患者，其中试验组1 218例，对照组1 107例。试验组和对照组纳入研究的基本特征如年龄、性别等差异均无统计学意义(P>0.05)，提示试验组与对照组组间基线一致，具有良好的可比性。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入的RCT研究共10个，其中4篇提及采用随机数字表、计算机随机、区组随机分组，余6篇仅提及“随机”，未论述具体分组方法，2个研究采用密闭信封隐藏，1个研究结局测量者施盲，其余均未提及具体随机隐藏方法和盲法，所有研究结果数据报告完整，但关于选择性报告评分结果及其他偏倚来源均未叙述，结果见表2。纳入的12个队列研究，NOS评分均≥6分，提示均为高质量研究，具体结果见表3。

表2 纳入 RCT 偏倚风险评价结果

表3 纳入队列研究的偏倚风险评价结果 (分)

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 止血成功率

6个研究[14,17,26-27,31,33]报告了止血成功率，固定效应模型Meta分析结果显示，组织胶联合聚桂醇组止血效果略优于单纯组织胶组，但是差异无统计学意义(OR=1.79，95%CI0.78～4.10，P=0.17),见图2。

图2 联合组与单药组止血成功率比较的Meta分析

2.4.2 GV改善率

2个研究[16,34]报告了术后1个月GV改善率，3个研究[30,32,34]报告了术后6个月GV改善率，5个研究[18,24,27-28,31]报告了术后12个月GV改善率。随机效应模型Meta分析结果(图3)显示，组织胶联合聚桂醇组的术后1个月GV改善率略优于单纯组织胶组，但差异无统计学意义(OR=1.60，95%CI0.71～3.60，P=0.26)；术后6个月(OR=2.12，95%CI1.31～3.43，P=0.002)和12个月(OR=2.88，95%CI1.27～6.53，P=0.01)GV改善率均高于单纯组织胶组，差异有统计学意义。提示组织胶联合聚桂醇组的远期GV改善率高于单纯组织胶组。

图3 联合组与单药组GV改善率比较的Meta分析

2.4.3 再出血率

4个研究[22,26,29,33]报告了术后1个月再出血率，4个研究[6,26,29,33,]报告了术后3个月再出血率，7个研究[15,19-20 26,31,33-34]报告了术后6个月再出血率，6个研究[18,24,27,28,31,33]报告了术后12个月再出血率。随机效应模型Meta分析结果(图4)显示，组织胶联合聚桂醇组的术后1个月[OR=0.32，95%CI(0.13，0.78)]，P=0.01]、3个月[OR=0.29，95%CI(0.14，0.57)，P=0.0003]和6个月[OR=0.36，95%CI(0.23，0.55)，P<0.00001]再出血率均低于单纯组织胶组，差异有统计学意义；但两组术后12个月再出血差异无统计学意义[OR=0.53，95%CI(0.28，1.01)]，P=0.05]。提示组织胶联合聚桂醇组的近期再出血率低于单纯组织胶组，远期效果尚待进一步研究。

图4 联合组与单药组再出血率比较的Meta分析

2.4.4 GV缓解时间

3个研究[21,23,25]报告了GV缓解时间，固定效应模型Meta分析结果(图5)显示，组织胶联合聚桂醇组GV较单纯组织胶组更快得到缓解，差异有统计学意义(MD=-2.40，95%CI-3.14～-1.67，P<0.00001)。

图5 联合组与单药组GV缓解时间比较的Meta分析

2.4.5 GV消失时间

2个研究[23,25]报告了GV消失时间，随机效应模型Meta分析结果(图6)显示，组织胶联合聚桂醇组胃曲张静脉较单纯组织胶组更快消失，差异有统计学意义[MD=-2.33，95%CI(-3.84，-0.82)，P=0.002]。

图6 联合组与单药组GV消失时间比较的Meta分析

2.4.6 1个月后溃疡面积

2个研究[6,14]报告了一个月后溃疡面积，固定效应模型Meta分析结果(图7)显示，组织胶联合聚桂组的术后一个月溃疡面积比单纯组织胶组更大，差异有统计学意义[MD=2.56，95%CI(2.01，3.12)，P<0.00001]。

图7 联合组与单药组1个月后溃疡面积比较的Meta分析

2.4.7 死亡率

12个研究[6,14-15,19-20,23-24,27,30-31,33-34]报告了全因死亡率，2个研究[20-22]报告了出血相关性死亡率，随机效应模型Meta分析结果(图8)显示，组织胶联合聚桂醇组和单纯组织胶组的全因死亡率[OR=0.95，95%CI(0.56，1.63)]，P=0.86]及出血相关性死亡率[OR=1.00，95%CI(0.14，7.25)]，P=1.00]差异无统计学意义。

图8 联合组与单药组死亡率比较的Meta分析

2.4.8 不良反应发生率

对报道了排胶再出血、术中出血、发热、异位栓塞、胸骨后疼痛、腹痛、腹胀、局部溃疡及菌血症不良反应发生情况的研究进行Meta分析，结果显示组织胶联合聚桂醇组的排胶再出血发生率[OR=0.46，95%CI(0.22，0.98)]，P=0.04]、异位栓塞发生率[OR=0.24，95%CI(0.09，0.65)]，P=0.005]及术中出血发生率[OR=0.33，95%CI(0.15，0.77)]，P=0.01]均低于单纯组织胶组，差异有统计学意义，两组局部溃疡、胸骨后疼痛、腹痛、腹胀及菌血症发生率差异无统计学差异，见表4。

表4 联合组与单药组不良反应发生率比较的Meta分析

2.4.9 敏感性分析

采用转变模型和逐一剔除各个文献的方法进行敏感性分析，所有合并结果的方向均未发生改变，提示Meta分析结果稳定性良好。其中12个月GV改善率、12个月再出血率、GV消失时间结果显示异质性较大，考虑异质性来源可能与各研究纳入研究对象的病情严重程度、组织胶和聚桂醇剂量、内镜操作顺序以熟练程度、结果判读标准不尽相同有关，而且随访过程涉及到胃镜检查，可能存在失访病例未报道的情况，因随访时间较长，患者自身服用药物以及生活习惯的差异亦是异质性较大的可能原因。

2.5 发表偏倚

针对不良反应“发热”这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，漏斗图结果显示效果估计值分布位置偏中上，各研究点左右分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大(图9)。

图9 针对发热结局指标的漏斗图

3 讨论

组织黏合剂主要含有正丁基-2氰基丙烯酸酯或2-辛基氰基丙烯酸酯，是一种液体，在微量阴离子存在的情况下,能瞬间产生聚合反应而固化，且在生物组织上固化的速度最快，接触血液3～5 s即发生聚合反应, 从液态转化为固态，在静脉内形成栓子，达到即刻止血效果，这使其成为立即控制活动性出血的理想材料[15,35]。研究表明，组织粘合剂在活动性出血的初始控制上优于硬化疗法，初始止血率为98.25%，但是2年再出血率达25%，这与组织胶不能被人体吸收，机体免疫作用会产生排胶反应有关，如果组织胶在血管闭塞前排出可能导致GV再次出血[36-38]。而且组织胶导致局部炎症和血管纤维化的作用相对较弱，不仅难以使GV消失，而且不能阻止新的曲张静脉产生，使再出血风险增加[39]。

聚桂醇是一种应用广泛的硬化剂，在曲张静脉注射后能够在局部损伤血管内皮，发生无菌性炎症反应，促进血栓形成，阻塞血管，血栓被肉芽组织代替并逐渐纤维化，压迫曲张静脉，使曲张静脉逐渐机化甚至消失，同时有效防止旁支静脉曲张，降低复发率及再出血率，而且聚桂醇具有较高的组织相容性，可被机体吸收，不会像组织胶一样出现免疫排斥反应[23,40]。但是聚桂醇初始止血效果不如组织胶，而且单独应用时，拔针后穿刺点会有出血现象，当加用组织胶后,组织胶由于固化速度快可以有效封堵穿刺点而避免或者减少针孔出血概率[41]。因此用组织胶联合聚桂醇，可达到优势互补的目的，提高临床疗效。

本研究采用Meta分析的方法，评价内镜下组织胶联合聚桂醇注射对胃底静脉曲张的疗效和安全性。结果显示：组织胶联合聚桂醇的三明治夹心法治疗GVB的止血效果比单一组织胶更好，但差异没有统计学意义，这与以往研究结论相一致[42]。既往有荟萃分析[33,43]认为组织胶联合聚桂醇治疗GV可显著调高临床疗效，降低再出血率，但是其研究过程未按照随访时间不同进行分组研究。本研究分组后发现组织胶联合聚桂醇能降低术后1、3、6个月再出血率，而术后12个月再出血率与单纯组织胶组无统计学差异，提示组织胶联合聚桂醇治疗GV可有效防止近期再出血，但是远期再出血控制情况尚待进一步研究。相较于单纯组织胶注射，组织胶联合聚桂醇能促进GV更快缓解和消失，且远期胃底曲张静脉改善率明显高于单纯组织胶治疗，但近期GV改善率并无明显差异。

在安全性方面，联合组的排胶再出血、术中出血以及异位栓塞发生率均显著低于单纯组织胶组，且联合组并未增加胸骨后疼痛、腹痛、腹胀、菌血症、发热、局部溃疡不良反应的发生和死亡率。但是组织胶联合聚桂醇组在术后1个月后形成的溃疡面积比单纯组织胶组大，研究[14]发现溃疡面积与聚桂醇用量呈正相关，所以在临床治疗过程中当严格控制聚桂醇用量，探索既能达到最大治疗效果又能尽量减少溃疡风险的合适剂量，且术后加强抑酸、保护胃黏膜治疗。

本研究的局限性：①由于聚桂醇为国产药物，国外应用较少，纳入研究基本来自中国，可能会影响本研究的适应性和外推性；②纳入大部分研究随机方法、盲法、分配隐藏报道不全，可能存在偏倚；③12个月GV改善率，12个月再出血率，GV消失时间异质性较大，影响Meta分析结果的准确性；④漏斗图显示存在发表偏倚，可能存在阴性结果未报到的情况，影响结果的可靠性。

当前有限证据表明，组织胶联合聚桂醇能提高远期胃底静脉曲张改善率，降低近期再出血率，减少并发症的发生。