GLP-1受体激动剂与肿瘤的研究进展

赖依虹，朱超君，滕斓，赖秋华，李爱民，刘思德，蔡建群

【提要】 糖尿病和肥胖与多种癌症的风险增加有关。随着糖尿病和肥胖在全球的发病率持续上升，肿瘤负担的加重将有令人担忧的趋势。GLP-1受体激动剂具有良好的控制血糖、减轻体重的作用，近年来广泛应用于糖尿病及肥胖患者中，但其对糖尿病或肥胖患者的肿瘤风险和获益尚不明确。本文就GLP-1受体激动剂在甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌及肥胖、糖尿病相关肿瘤中的研究及进展做一综述。

胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)是在葡萄糖、氨基酸、长链脂肪酸等营养物质刺激下，由肠道L细胞分泌的肽类激素。GLP-1与GLP-1受体结合发挥功能，可刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空、抑制食欲、增加饱腹感，还具有心血管益处[1]。然而，生理状态下GLP-1很快被水解失活。GLP-1受体激动剂(Glucagon like peptide-1 receptor agonists， GLP-1RAs)具有类似于GLP-1的作用，因其结构与天然GLP-1存在差异，作用时间延长，在控制血糖方面具有良好的效果。此外，GLP-1RAs在超重和肥胖患者中可有助于减轻体重[2]；在有心血管疾病或心血管危险因素的患者中可减少心血管复合结局[3]，在临床上得到了广泛使用。

随着GLP-1RAs在糖尿病和肥胖患者中的广泛应用，我们不得不思考一个严峻的问题，即GLP-1RAs的长期使用是否与肿瘤的风险增加有关。一方面，啮齿类动物和药物不良事件的研究表明，GLP-1RAs的使用可能与胰腺炎、胰腺癌、甲状腺癌的风险增加有关[4-5]。此外，GLP-1RAs可促进胰腺β细胞增殖和分化[6]，并可减少其凋亡[7]；这种促进细胞增殖及抑制凋亡的作用是否在肿瘤中也存在，是值得探索和思考的问题。另一方面，肥胖和糖尿病的患病率持续上升，且与多种类型的癌症风险增加有关，包括结直肠癌，绝经后乳腺癌，肝癌和胰腺癌等。在世界范围内，肥胖引起的癌症负担在男性中为11.9%，在女性中为13.1%。糖尿病和癌症之间的风险程度因癌症部位而异。对于肝细胞癌、胰腺癌，糖尿病患者的肿瘤风险可能增加高达两倍，而对于结肠癌和乳腺癌，糖尿病患者的相对风险可增加约20%～40%[8-10]。动物研究表明，通过热量限制的饮食减轻小鼠体重，可以改变脂质代谢并抑制肿瘤生长[11]；在绝经后的肥胖女性中，有意减轻体重与子宫内膜癌的风险较低有关[12]。因此，GLP-1RAs在II型糖尿病患者及无糖尿病的肥胖人群中的广泛应用是否能降低肥胖与糖尿病相关癌症的风险，是一个重要的问题。本文系统阐述了GLP-1RAs的使用在甲状腺肿瘤、胰腺癌、前列腺癌及与糖尿病、肥胖相关肿瘤的作用。

1 常见GLP-1RAs的类型和特点

目前已有7个GLP-1RAs经美国食品药品监督管理局批准上市，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽长效制剂、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西那肽和司美格鲁肽；在国内上市的有2种：贝那鲁肽和洛塞那肽[13]。在结构上，艾塞那肽、艾塞那肽长效制剂、利西那肽、贝那鲁肽是基于Exendin-4分子，这个分子与天然GLP-1具有53%同源性；而利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽分别与天然GLP-1有97%、95%、90%、94%的同源性[13-14]。这些药物根据GLP-1受体激活的持续时间分为短效和长效GLP-1RAs，前者包括艾塞那肽(每日2次)、贝那鲁肽(每日三次)、利西那肽(每日一次)；相比于长效制剂，短效制剂对抑制胃排空更明显，对胰岛素分泌的影响较小，对餐后血浆葡萄糖浓度的影响更大。长效制剂包括了利拉鲁肽(每日一次)及每周一次的艾塞那肽长效制剂、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及洛塞那肽；对胃排空的影响较小，主要是增加胰岛素和减少胰高血糖素分泌[13-15]。

2 GLP-1RAs在不同肿瘤中的作用(表1)

2.1 甲状腺肿瘤

在啮齿类动物中，GLP-1受体在正常大鼠和小鼠甲状腺的C细胞中表达。在大鼠C细胞增生和甲状腺髓样癌中，GLP-1受体的密度显著增加[16]。研究表明，在啮齿类动物中长期使用GLP-1RAs可激活甲状腺C细胞，以GLP-1受体依赖的方式引起降钙素释放，并与甲状腺C细胞局灶性增生和C细胞肿瘤形成有关[5]。这使人们对GLP-1RAs是否会在人体中引起甲状腺肿瘤产生了担忧，而其中之一的关键在于，人体甲状腺及甲状腺肿瘤中是否表达GLP-1受体。遗憾的是，由于正常人甲状腺中C细胞数量很少[16]，GLP-1受体的检测可能受到影响，不同的研究结果存在出入。多数研究通过放射自显影及免疫组化的方式对GLP-1受体进行检测，认为人类正常甲状腺中不表达或仅表达极少量GLP-1受体，而甲状腺髓样癌中表达GLP-1受体[16-17]。此外，有研究认为，在人体甲状腺乳头状癌组织和细胞系中也表达GLP-1受体[18]。因此，人体甲状腺及C细胞增生性病变中是否表达GLP-1受体，仍需进一步的研究来明确，但可以确定的是，甲状腺髓样癌中表达GLP-1受体，GLP-1RAs在这类人群中的使用应慎重。

降钙素是一种由甲状腺C细胞分泌的激素，是临床上检测甲状腺髓样癌的生物标志物。一项荟萃分析表明，以10 pg/mL为血清基础降钙素的阈值来检测甲状腺髓样癌，其灵敏度为100%，特异性为97.2%[19]。因此，为了探索GLP-1RAs的长期使用与甲状腺髓样癌的关系，许多研究对GLP-1RAs使用过程中的降钙素变化进行了监测。在非人灵长类动物的研究中，每周注射8.15 mg/kg(约为人最大血浆暴露量500倍)度拉糖肽或对照2次，持续52周，不会增加雌性猕猴的血清降钙素或影响甲状腺重量、组织学、C细胞增殖，表明非人灵长类动物对GLP-1RAs诱导甲状腺C细胞增殖变化的敏感性低于啮齿动物[20]。此外，研究发现26例糖尿病患者使用利拉鲁肽1年，不会导致血清降钙素显著的统计学变化[21]。进一步的，在两项大型的评估GLP-1RAs对心血管结局的研究EXSCEL、LEADER中，中位随访时间为3.2～5年，结果提示艾塞那肽、利拉鲁肽和安慰剂组之间的降钙素浓度无显著差异，也没有增加人体患甲状腺髓样癌的风险[22-23]。这些数据表明，GLP-1RAs对人体血清降钙素的影响较小，但长期的影响仍需进一步证明。值得注意的是，仍有极少部分甲状腺髓样癌的降钙素表达为阴性，这部分患者在术前的血清降钙素为阴性，在术后降钙素水平仍然很低[24]。因此，应积极寻找降钙素以外的其他标志物进行联合检测，以免遗漏重要的发现。

此外，在最近的研究中，研究者发现GLP-1RAs的使用可能与甲状腺癌的风险增加有关。研究者通过法国国家医疗保险系统数据库进行了巢氏病例对照分析，发现使用GLP-1RAs会增加甲状腺癌和甲状腺髓样癌的风险，特别是在治疗1～3年后[25]。还有研究者通过FDA不良事件报告系统数据库进行了真实世界研究，探索了GLP-1RAs与各类肿瘤的关联，通过不相称性分析发现，GLP-1RAs与甲状腺良、恶性肿瘤，胰腺恶性肿瘤病例增加有关[26]。尽管这些研究结果可能存在归因偏倚，即由于之前的研究提示GLP-1RAs的使用可能与甲状腺癌风险增加有关[5]，研究者可能把患甲状腺肿瘤这一结果更多地归因于GLP-1RAs。但是，以上结果提示GLP-1RAs的使用与甲状腺肿瘤，尤其是与甲状腺髓样癌间的关系仍存在争议。因此，有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者，应禁用GLP-1RAs，在长期使用GLP-1RAs时应定期监测降钙素的变化进行随访。

2.2 胰腺癌

在大鼠模型中，Exendin- 4治疗组具有更多的胰腺腺泡炎症，核固缩更常见，且血清脂肪酶高于对照组[27]，提示GLP-1RAs在大鼠中可能引起了急性胰腺炎，而后者反复发作可使胰腺癌风险增加[28]。在对药物不良事件分析的研究中，发现使用艾塞那肽的糖尿病患者更常报告胰腺炎和胰腺癌[4]；进一步的队列研究和对随机对照试验的荟萃分析显示，与其他口服降糖药物相比，GLP-1RAs与胰腺炎、胰腺癌发病风险增加无关[29-31]。此外，更有临床前的研究表明，GLP-1RAs可抑制人类胰腺癌细胞的生长，促进其凋亡[32]，并抑制肿瘤形成和转移[33]， GLP-1受体的激活还可提高胰腺癌细胞的化疗敏感性[34]。由于以上研究结果相互矛盾，GLP-1RAs与胰腺癌之间的关系仍无法得出确切的结论，仍需要更深入的研究来进一步确定。

2.3 结直肠癌

肥胖和糖尿病是结直肠癌发生的危险因素[8-35]。GLP-1RAs在控制血糖和减轻体重中的出色表现，使我们对其在结直肠癌中的作用产生了极大的兴趣。有研究者通过真实世界数据库分析，提示GLP-1RAs与前列腺癌、肺癌和结肠癌的风险较低有关，随着GLP-1RAs使用时间的延长，前列腺癌、肺癌和结肠癌的风险进一步降低[36]，这也得到了一些临床前研究的支持。例如，Exendin- 4可在体外诱导小鼠结肠癌细胞CT26凋亡，并抑制CT26细胞的增殖[37]。在人结直肠癌细胞系的研究中，利拉鲁肽可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路阻断结直肠癌细胞周期，减少细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡[38]。

然而，也有研究表明，Exendin- 4不促进结肠癌细胞系在体内的繁殖，在体外也没有增强癌细胞的增殖和迁移[39]。此外，GLP-1RAs可通过增强Wnt信号通路促进胰腺β细胞的增殖[40]。由于Wnt信号通路是公认的结肠癌驱动因素[41]，提示GLP1-RAs可能促进在结直肠癌发展中具有潜在作用的途径。这些结果尚未能得出定性的结论，在机制上需要进一步的阐明，而研究过程中使用不同类型的结直肠癌细胞系，GLP-1受体的单克隆与否，临床研究中的纳入与排除标准，不同组之间偏倚是否平衡等，都需要谨慎认真地考虑。

2.4 乳腺癌

临床前的研究表明，GLP-1受体在人乳腺癌组织和乳腺癌细胞系MCF-7、MDA-MB-231和KPL-1中表达；GLP-1可以在激活GLP-1R后抑制NF-κB激活，进而减弱乳腺癌细胞增殖[42]。使用Exendin- 4可促进乳腺癌细胞的凋亡，并减弱无胸腺小鼠中乳腺肿瘤的形成[43]，提示GLP1-RAs对乳腺癌可能具有抑制作用。然而，基于2型糖尿病人群的队列研究显示，使用GLP-1RAs与乳腺癌总体风险增加无关；但随着使用时间的延长，风险逐渐增加，在GLP-1RAs使用2至3年达到峰值[44]。也有研究表明，糖尿病患者中，仅在浸润性乳腺癌中观察到GLP-1受体的免疫反应性高于癌旁组织，在非浸润性乳腺癌中并未检测到这一结果[45]。此外，利拉鲁肽在乳腺癌细胞和移植肿瘤中激活GLP-1受体后，在浓度较高时，可通过NOX4/ROS/VEGF信号通路加速体外和体内乳腺癌的进展，提示在近似毒理学背景下，利拉鲁肽可能促进三阴性乳腺癌的恶性进展，而乳腺癌的表型和利拉鲁肽的剂量应被视为抗糖尿病药物选择的重要因素[46]。

2.5 肝癌

在糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎的动物模型中，通过对小鼠皮下注射利拉鲁肽或对照14周，结果提示利拉鲁肽可改善非酒精性脂肪性肝炎的进展并抑制糖尿病小鼠肝癌的发生[47]。研究者还发现，Exendin- 4可通过cAMP-PKA-EGFR-STAT3信号轴，介导对非酒精性脂肪性肝病和肥胖相关的肝细胞癌的保护功能，表明其给药是降低糖尿病患者肝细胞癌风险的潜在新方法[48]。在对胆管癌细胞系和小鼠模型的研究中，奥沙利铂和Exendin- 4联合治疗可以抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡[49]。在基于人群的队列研究中，与磺脲类药物相比，使用GLP1-RAs与胆管癌风险显着增加无关[50]。

2.6 前列腺癌

在临床前的研究中，研究者发现GLP-1受体在前列腺癌细胞系LNCap中大量表达，使用Exendin- 4可通过抑制ERK-MAPK激活显著降低LNCap细胞的增殖，而GLP-1受体拮抗剂可消除Exendin- 4的增殖抑制作用[51]。研究还发现Exendin- 4与雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺联合使用，可显著抑制前列腺癌细胞的肿瘤生长，同时降低了恩杂鲁胺给药触发的Akt和mTOR水平；此外，Exendin- 4减轻了对恩杂鲁胺的耐药性，提示Exendin- 4联合恩杂鲁胺可能是晚期前列腺癌患者潜在的有效治疗方式[52]。在基于人群的研究中，通过对英国临床实践研究数据中的队列分析显示，与磺脲类药物相比，GLP1-RAs与前列腺癌风险降低相关[53]；以上研究表明GLP1-RAs在前列腺癌中具有潜在的抑癌作用。

2.7 宫颈癌

在糖尿病小鼠中，Exendin- 4可以剂量依赖性方式抑制小鼠宫颈癌皮下瘤的生长，同时伴随着免疫调节的改变[54]。在一项宫颈癌转化研究中，Exendin- 4可减弱高血糖促进的肿瘤生长。以上结果提示GLP1-RAs在宫颈癌中具有潜在的抗肿瘤作用[55]。

3 总结与展望

GLP1-RAs的广泛使用引起了研究者的关注，其在人体中的长期使用是否会促进肿瘤的发生及进展，或是在肿瘤患者中会有额外的抗肿瘤功能，是值得探讨的问题。本文综述了GLP1-RAs的使用与甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌及肥胖和糖尿病相关肿瘤的风险的研究，这些研究还存在以下的局限性。首先，在临床前的研究中，多数研究者使用了与天然的GLP-1有53%同源性的Exendin- 4作为GLP1-RAs，其在动物模型及肿瘤细胞系中的作用机制是否有广泛性及代表性，尚未可知；因此，未来的研究中，应选用与天然GLP-1同源性更高的利拉鲁肽等药物进行研究。其次，在肥胖和糖尿病相关肿瘤中常发生代谢重编程，GLP1-RAs的使用是否能影响代谢重编程，进而影响肿瘤的发生及进展，鲜少有研究涉及；除此之外，GLP1-RAs对肿瘤影响的其他机制也需要进一步深入地阐明。

在基于人群的研究中，部分临床随机对照试验的随访时间仅为1～2年，而肿瘤为罕见事件且潜伏期长，只能得出短期的效应，长期的影响仍需进一步研究。在随访时间较长的临床研究中，如EXSCEL、LEADER研究的中位随访时间为3.2～5年，但其研究设计的目的并非探讨肿瘤的发生率。此外，通过不良事件报告系统、临床研究数据库、国家医疗保险系统等数据库进行的队列研究、真实世界研究等，其数据报告的准确性、真实性、是否存在归因偏倚等有待考究，其结果也需谨慎解释。因此，仍需要设计大型、长期的以探讨GLP1-RAs使用与肿瘤发生为目的随机对照研究，在更高证据级别上给予支持。