术前预后营养指数联合系统性炎症反应指数评分与结直肠癌预后的关系

祁国萍，于华裔，刘秀玲，曾成，邓建忠，陆文斌，刘迁，金建华

【提要】目的 探讨术前预后营养指数(PNI)联合系统性炎症反应指数(SII)评分在术后结直肠癌患者预后中的临床意义。方法 回顾性分析2016年1月至2018年12月在江苏大学附属武进医院的263例行手术治疗结直肠癌患者的临床特征资料和血液指标，采用受试者工作特征曲线获得患者术前PNI和SII的cut-off值，以此进行分组，比较组间与临床病理特征及生存预后的关系。结果 PNI、SII的cut-off值分别为44.275、688.33；PNI联合SII预测总死亡率的AUC值为0.651，高于PNI或SII(P<0.05)；生存分析显示高PNI组3年生存率高于低PNI组，低SII组3年生存率高于高SII组，PNI-SII评分2分组3年生存率低于0分、1分组(均为P<0.05)；单因素分析显示年龄、浸润深度、有无淋巴结转移、TNM分期、分化程度、PNI-SII评分是影响可手术结直肠癌患者预后的危险因素(P<0.05)；多因素分析显示年龄、有无淋巴结转移、TNM分期、分化程度、PNI-SII评分2分为结直肠癌预后的独立危险因素(P<0.05)。结论 PNI-SII评分可以较好地预测结直肠癌患者的预后。

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是威胁人类生命的主要癌种之一，2020年全球癌症新发病例中CRC占10%，是全球死亡率排名第二的癌种[1]。大部分恶性肿瘤患者尤其是消化系统肿瘤患者都会有营养方面的问题，最终走向恶病质，包含CRC在内，50%～80%的晚期癌症患者存在恶病质，恶性肿瘤导致的恶病质不仅导致患者的生活质量下降，还降低了抗癌治疗的有效性[2]。脂肪、蛋白等营养物质代谢的不平衡，全身炎症反应都与恶病质相关。有研究表明评估术前营养和全身炎症状况可以在一定程度上预见术后并发症、肿瘤复发和转移、生存结局[3]。术前预后营养指数(prognosis nutrition index，PNI)综合了血清白蛋白和淋巴细胞计数，相比起体质指数、血清白蛋白等传统临床营养指导指标较差的敏感性和特异性[4]，PNI对于早期评估肿瘤患者预后的效能相对全面有效。系统性炎症反应指数(systemic immune inflammation index，SII)作为一种炎症评估标志物，已在多种癌症中被视为重要的预后预测标志物[5-7]。既往的研究主要是独立的PNI与SII评估恶性肿瘤的预后，但鲜有PNI联合SII评分评价可手术结直肠癌预后的报道，为此，本研究探讨联合检测PNI与SII在结直肠癌患者预后中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年12月江苏大学附属武进医院的263例可手术结直肠癌患者，收集相关临床资料和血液指标。其中男性167例，女性96例；年龄45～89岁。纳入标准：①接受结直肠癌切除术；②术后病理确诊结直肠腺癌。排除标准：①术前进行过化疗或放疗；②合并其他恶性肿瘤；③术前存在感染或其他炎性疾病；④术前7 d内给予肠外营养支持；⑤缺乏术前1周外周血常规和血清白蛋白检查结果。本文所研究的临床资料均获本人或家属知情同意，且通过江苏大学附属武进医院伦理委员会批准许可(编号：2022-SR-077)。采用AJCC第7版结直肠癌TNM分期系统分期。

1.2 检测方法和分组标准

术前1周采集入选病例空腹外周静脉血2 mL，置于含分离胶的真空采血管，按要求分离出血清后进行白蛋白检测；采集外周静脉血2 mL，置于含EDTA-K2抗凝的真空采血管，使用自动血细胞分析仪对血常规进行检测。计算PNI=白蛋白(g/L)+ 5×淋巴细胞(×109/L)，SII=血小板(×109/L)×中性粒细胞(×109/L)/淋巴细胞(×109/L)。PNI-SII联合评分以此标准进行分组：PNI≥44.275且SII<688.33记为0分组；PNI<44.275、SII<688.33或PNI≥44.275、SII≥688.33记为1分组；PNI<44.275且SII≥688.33记为2分组。

1.3 随访

患者的随访主要采用电话、门诊复诊、住院检查等方式，随访终止日期为2022年02月28日。主要的终点事件为死亡，263例患者死亡85例，死亡率32.32%(85/263)。总生存期(overall survival，OS)计算：手术的日期至患者死亡或随访截至的日期。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 PNI、SII、PNI-SII预测效能

利用ROC曲线计算出PNI的AUC值、特异度、敏感度和临界值分别为0.606、69.66%、47.06%和44.257(P=0.005，95%CI:0.544～0.665)；SII的AUC值、特异度、敏感度和临界值分别为0.647、62.92%、60.00%和688.33(P<0.001,95%CI:0.586～0.705)；PNI-SII的AUC值、特异度和敏感度分别为0.651、80.34%、45.88%(P<0.001, 95%CI:0.590～0.709)。ROC曲线见图1。

图1 PNI、SII和PNI-SII的ROC曲线

2.2 PNI-SII评分与临床病理特征资料的关系

PNI-SII评分在年龄、浸润深度(T分期)、有无淋巴结转移(N分期)、TNM分期、分化程度、肿瘤部位的差异有统计学意义(P<0.05)，在性别中差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表1。

表1 PNI-SII评分与结直肠癌患者临床病理特征的关系 [n(%)]

2.3 结直肠癌手术预后危险因子的单因素和多因素分析

单因素分析显示年龄、浸润深度、有无淋巴结转移、TNM分期、分化程度、PNI-SII评分是影响可手术结直肠癌患者预后的危险因素(P<0.05)；多因素分析显示年龄、有无淋巴结转移、TNM分期、分化程度、PNI-SII评分2分为可手术结直肠癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 CRC预后危险因子的单因素和多因素分析

2.4 PNI、SII、PNI-SII与CRC患者的生存分析

生存分析显示高PNI组总生存率高于低PNI组(80.5%比64.9%，P=0.007)，低SII组总生存率高于高SII组(80.8%比67.5%，P=0.002)，PNI-SII评分2分组总生存率高于0分组(P=0.02)、1分组(P=0.01)。生存曲线见图2。

图2 在CRC中PNI、SII、PNI-SII评分与OS的关系

3 讨论

手术切除仍是CRC主要的治疗方法，另外放疗、化疗、靶向治疗等[8]也可以延长患者的生存率，但提高中晚期、转移性结直肠癌患者的总生存时间仍具有挑战性。由于结直肠癌起病隐匿，大部分被诊断时已经进展至中晚期甚至转移，转移性结直肠癌患者5年存活率不超过20%[9]。癌症患者的营养状态对病人的生活质量和预后影响深远，提高营养状态可以增加患者对不良结局的耐受[10]，因此，基于术前营养评估可以在一定程度上改善肿瘤患者的生存，提高患者的生活质量。结直肠癌的发生主要通过三种途径，包括腺瘤-癌序列、锯齿状途径和炎症途径[11]，在术后的治疗中调节免疫反应、抑制炎症反应被证实对结直肠癌的预后是有益的[12]。

PNI由血清白蛋白和外周血淋巴细胞计数构成，在一定程度上反映了营养状态和炎症状况；SII由血小板、中性粒细胞、淋巴细胞计数构成，是癌症的第七个标志——癌症相关炎症[13]中的一员。血清白蛋白(serum albumin)不仅与机体的营养关系密切，还被证实可以作为一种内源性抗氧化剂来降低患癌风险[14]，对抗活性氧对DNA的损伤作用；淋巴细胞(lymphocyte)是免疫应答反应中的重要一环，在直肠癌、宫颈癌、食管癌中可以成为独立的预后因素[15-17]，癌细胞分泌的一些特定细胞因子可以将外周血淋巴细胞招募到肿瘤微环境中直接刺激免疫应答来增加对肿瘤的抵抗[18]，以淋巴细胞为基础计算的相关标志物用来评估肿瘤患者的预后可靠性较高。中性粒细胞(neutrophils)在不同疾病中都起着重要的作用，一方面，在宿主防御功能如抗菌[19]、抗病毒[20]等中起效；另一方面，中性粒细胞通过各种机制参与发病，活化的中性粒细胞释放的一些颗粒蛋白(MMP-9和ARG-1)可能与癌症进展有关[21]；癌细胞通过血小板(platelet)的作用获得物理和免疫保护，逃避NK细胞的杀伤作用[22]。从理论上来说， PNI、SII可预示肿瘤患者的结局。

PNI最初用于胃肠道肿瘤在围手术期情况评估和手术风险的预测，但近来有研究发现PNI可能通过局部肿瘤免疫浸润影响患者的预后[23]。SII在消化系统恶性实体肿瘤中表现出一定的预后预测价值[24]。我们发现，ROC曲线提示PNI联合SII对结直肠癌的生存预测效能要优于这两者的独立预测，这与在胃癌[25]中的研究结果一致，对于肿瘤患者的预后，单一指标的判断具有一定的局限性，PNI和SII联合检测可以更好地反映机体营养、免疫及炎症之间的关系，评估更加全面。在本研究中，PNI-SII评分2分与年龄、有无淋巴结转移、TNM分期、分化程度是可手术结直肠癌的独立预后危险因素，说明在可手术结直肠癌中PNI-SII评分可以作为一种有效的预后评价指标。既往研究显示：PNI-SII评分可作为接受新辅助化疗的局部晚期胃癌[26]预后的独立危险因素；在非手术治疗的食管鳞癌中，PNI+SII可以成为有效的预后指标[27]，说明对于消化系统肿瘤，无论是否进行手术切除，PNI联合SII表现出良好的预测价值。本次研究中生存分析也提示了PNI-SII评分2分组的OS比0分组和1分组低，我们认为是：结直肠癌属于消化系统肿瘤，这类患者更易发生腹泻、进食减少等情况，也就更容易发生术后营养不良，较高的PNI-SII评分可能反映了患者营养状况不佳，患者的营养状况越差，身体的免疫力就越低，这反过来又导致疾病进展[28]；也可能表明患者炎症水平高(中性粒细胞和血小板数增加)或存在免疫抑制(淋巴细胞数减少)，从而促进肿瘤进展，导致患者生存率下降[29-30]。

综上所述，PNI-SII评分可以较好地预测结直肠癌的预后。相比于肿瘤进展本身所普遍具有的特性，PNI-SII评分根据简单、便捷的血液检测指标所得，既能反映不同个体之间的差异，而且能为临床医务人员提供是更早的营养干预和相应的治疗措施。当然，本次研究是一项单中心回顾性研究，样本量有限，也可能存在一些偏倚，所得结论仍需要多中心、大样本量的临床研究加以验证支持。