基于“肝肾同源”理论探讨脂代谢与膝骨关节炎的相关性

朱保红，李盛华，柴喜平，✉，徐玉德，杨柏琦，吕子豪，王健健

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是指以关节软骨退行性病变为主，涉及整个关节结构（包括软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜等）的炎症性疾病［1］。现代医学认为，肥胖所致膝关节负荷增加是KOA 的一项重要危险因素。大量研究表明骨代谢功能障碍与脂质代谢异常之间存在一定关系，而肥胖导致的脂质代谢紊乱与KOA的发生密切相关［2］。中医学认为，肝主筋，肾主骨，伤筋损骨可以累及肝肾精气，肝肾精气不调也可引起筋骨疾病，且二者在五行中属“母子”关系。基于此，笔者从“肝肾同源”角度探讨脂代谢与KOA 的相关性，为临床相关诊治提供参考。

1 “肝肾同源”理论探析

“肝肾同源”最早见于《易经》，而中医学中的“肝肾同源”理论最早起源于《黄帝内经》，自明代开始形成较为完整的体系。《黄帝内经》对肝、肾的生理与病理相关联系进行了深刻的阐述，肝藏血主筋，肾藏精主骨，肝肾同源也称精血同源。精血同源于脾胃化生的水谷精微，肝血有赖于肾中精气的气化，肾精亦有赖于肝血的滋养，即精充气足则血自旺，血旺则精自足，精血可相互滋生、转化，进一步体现肝肾同源理论。《素问·阴阳应象大论篇》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”，《素问·脉要精微论篇》曰：“骨者髓之府”，先天之精藏于肾，而精生脑髓充养骨，则肾藏精，源于脑，主骨生髓。二者又为母子关系，五行理论认为，肝属木，肾属水，水生木，故肾为肝之母，肝为肾之子［3］。病理上二者可相互影响，正如张景岳《质疑录》云：“肾肝同病，乙癸同源之意也”。肝主筋，膝为筋之府，《张氏医通》［4］曰：“膝为筋之府，膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之”，膝关节筋骨的正常活动与功能有赖于肝血的濡养。肾主骨生髓，而精髓可进一步化血，起到滋养筋骨的作用。当肝肾不足时，会出现腰膝酸软等症状。正如《素问·上古天真论篇》云：“丈夫……七八，肝气衰，筋不能动。天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极”。由此可知肝肾的精血互化关系可体现在筋骨方面。

2 肝肾与脂代谢的相关性

脂属津液，源于水谷精微［5］，这与西医学“血脂”含义颇相一致。津液周流全身，具有濡养之功。中医学中的肝肾除包括现代医学肝肾两脏外，还与生殖、呼吸、骨骼、水液代谢、内分泌等多个系统的生理、病理活动密切相关。《灵枢集注》有言：“中焦之气，蒸津液化，其精微溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏脂丰满”。《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，可见津液代谢与诸多脏腑相关。脾主运化，有学者认为高脂血症其根源在脾，但以五脏功能失调为本［6］。脾主运化水谷精微，而肝主疏泄，主一身之气机，调畅脾胃之气的升降，使脾气升，胃气降，如此则脾胃纳运正常。此外，还能调畅血和津液的运行输布，即气能行津，气行则津布。正常情况下，肝气调达通畅，则脾胃纳运无碍，血行正常；若肝失于疏泄，则脾胃气机升降异常，津液代谢异常，进而加剧脂代谢紊乱。

肾主水，具有调节和主司全身津液代谢的功能，正如《素问·逆调论》说：“肾者水藏，主津液”。《灵枢·五癃津液别》曰：“五津之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”［7］，这表明膏脂不但能够充养骨髓，滋养骨骼，还能下濡肾窍，充养阴精，使骨髓、精血化生有源。肾阳为一身阳气之本，蒸化肾阴产生的肾气对机体有温煦、激发、兴奋、蒸化、封藏和制约阴寒等作用，可促进人体的新陈代谢即气化过程，促进精、血、津液的化生并使之转化为能量［8］。膏脂渗入骨、脑、肾可填精生髓，维持着形体的发育与生长。游行皮肉之间，能够使肌肤润泽而形体匀称，若膏脂化源不足或流失，则精、髓、血乏源，筋骨失养，萎软无力［5］。此外，膀胱为“津液之府”，小肠主液，大肠主津，三者也与津液代谢相关。

现代医学认为，脂肪是机体储存能量的形式，它的合成和分解代谢决定机体的脂肪量［9］。肝脏是脂肪生成和脂质氧化的主要场所，是脂质代谢的中心器官［10］。脂质紊乱是全球健康面临的最严重威胁之一［11］。脂肪因子分为促炎和抗炎两大类，被描述为身体稳态的“调节剂”［12］，在很多疾病中都有一定作用。肾脏是机体的重要代谢器官，机体血脂代谢紊乱、氧化炎症状态都会对肾脏造成不同程度的损害［13］。脂质代谢异常是慢性肾脏病患者常见的营养和代谢紊乱［14］。脂肪组织通过脂肪－肾轴与肾脏的相互作用对于正常的肾功能以及肾脏对代谢损伤的反应很重要。CD36是长链脂肪酸，被认为是预防和治疗肾脏炎症和纤维化的重要靶点，部分脂质摄取由CD36介导，其下游的Toll样受体、NLRP3炎性体和TGF－β信号通路与肾脏内脂质的积累有关。

3 肝肾与膝骨关节炎的相关性

中医古籍中虽无膝骨关节炎这一称谓，但根据其相关症状，KOA可归属于“痹证”“骨痹”范畴［15］，其病机为本虚标实，本虚多为肝肾亏虚，标实多为风寒湿邪、痰浊瘀血，治疗原则以补肝肾强筋骨、祛风散寒除湿、活血化瘀通络为主［16］。《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹”，可见风、寒、湿邪乘虚而入，流注筋脉关节，痹阻血脉可发为本病。《素问·上古天真论》曰：“七八，肝气衰，筋不能动”。肝主筋，肝之气血不足，经筋失养，则筋力不健，运动不利。五脏与KOA 均有一定联系，但肝主筋，肾主骨，肝、肾两脏与KOA关系最为密切［17］。KOA 导致的慢性疼痛，不仅影响到患者的生活质量，还与精神、行为及心理因素密切相关。KOA为慢性低度炎症性疾病，长时间的炎性刺激所致的病痛、生活质量下降以及消极情绪导致患者担心、焦虑、烦躁不安，从而使疼痛感觉放大。肝主疏泄，调畅气机，肝气不疏则情志不畅。KOA 以中老年人群居多，因患者多为老年人，肝肾不足，精血化生乏源，筋骨失养，且骨为肾之余［18］，与其天癸渐衰，肾精不足，肝肾亏虚有关，故在治疗上多以补肝肾、强筋骨为主。KOA 患者的治疗以补肾、柔肝、活血类中药为宜，这有利于骨内微循环的改善、骨内压的降低、炎症吸收以及症状缓解或消除等［19−20］。许多研究表明，中医药对肝肾亏虚型KOA安全有效，与其具有的调节生长因子水平、抑制炎症反应、促干细胞增殖、抑制软骨细胞凋亡、改善微环境等作用有关［21−22］。柴喜平等［23］研究表明，益肾健骨丸内服联合强筋益肾健骨膏外敷可显著改善肝肾亏虚型KOA患者关节功能与疼痛症状，提高生活质量。研究发现，独活寄生汤能够抑制SDF－1/CXCR4 信号通路，减轻软骨组织炎症反应，对肝肾亏虚型KOA 疗效明显［24］。刘胜等［25］研究发现，独活续断汤口服及离子导入对肝肾亏虚型KOA 疗效显著，并能抑制SDF－1/CXCR4 炎症信号通路及软骨细胞降解。由此可见，肝肾与KOA密切相关，从肝肾着手治疗KOA疗效显著。

4 肝肾－脂代谢－膝骨关节炎的关联

肝藏血，肾藏精，二者同源于脾胃所化生的水谷精微，并且可相互转化资生，藏泄互用，相辅相成，则神清志明。肾为肝之母，肝气条达则肾水滋养有权，更有益于肾精生髓，填充脑窍［26］。脂代谢的脂肪细胞和骨代谢成骨细胞均来源于骨髓间充质干细胞，脂肪细胞与成骨细胞两者间具有此消彼长关系，也就是说，骨量降低，则骨髓腔中脂肪量增高［27］。脂肪组织所分泌的脂肪细胞因子（adipokines）可进入全身循环系统，调节脂肪细胞代谢的同时还能调控关节局部的炎症和软骨代谢［28］。

在影响KOA的诸多因素中，脂代谢紊乱与KOA的发病密切相关［29−30］。脂代谢紊乱通过脂质堆积及脂肪因子诱导的全身低度慢性炎症破坏软骨，导致骨密度及骨量减少，促使OA 发生［30］。脂代谢发生紊乱时，可能会影响人体内部环境的稳态，引起自身的免疫调节紊乱，进而造成炎性因子的异常释放，加速软骨细胞凋亡、降解，促进软骨破坏，且脂代谢紊乱常与肥胖并存，会增加膝关节负荷，加速关节软骨的损伤。KOA 多见于中老年患者，以肝肾亏虚型居多，当肝肾功能出现异常时，脂质代谢会发生异常。脂代谢紊乱可能通过多种途径导致肝脏和肾脏病变，甚至终末期疾病。脂质摄取、氧化或脂肪生成的失调可导致异位脂质的毒性作用，通过触发氧化应激、细胞凋亡、促炎和促纤维化反应促进非酒精性脂肪肝（NAFLD）和慢性肾病（CKD）的发展和进展［31］。肾脏中脂质异常沉积后会导致细胞损伤和炎症，称为脂毒性［32］，通过脂质过度氧化和线粒体产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）导致氧化应激，进而损害肾功能。而肝组织脂质过度沉积是NAFLD 的一个典型病理学改变。作为代谢综合征的重要组成部分，虽然有学者对脂代谢与KOA 的关系存在一定质疑，但已有研究表明二者之间的密切关系。一项荟萃分析表明，30%的OA 患者伴有血脂紊乱［33］。XIONG 等［34］通过对53 955 例参与者进行了系统回顾和荟萃分析，虽然队列研究的荟萃分析并未显示血脂异常与OA之间存在联系，但病例对照和横断面研究的荟萃分析表明脂代谢紊乱与OA 之间存在密切联系。胆固醇是维持各种细胞功能的必需分子，但高胆固醇却是代谢危险因素之一［35］。SEO 等［36］研究发现，25－羟基胆固醇（25－hydroxy cholesterol，25－HC）可以诱导软骨细胞凋亡，OA的发展与胆固醇代谢密切相关。MADDAH 等［37］根据Kellgren－Lawrence（K－L）评分将625 例膝关节疼痛患者分为OA 组和非OA 组，在隔夜禁食之后，测量空腹血脂和血糖，结果表明，OA组的血清甘油三酯水平均高于非OA 组。软骨细胞脂质代谢异常可引发关节慢性炎症，导致软骨细胞降解、自噬异常等病理性改变［38］。

研究表明，骨代谢功能障碍与脂质代谢异常之间存在关系［39］，当脂代谢异常到一定程度可能会引发骨代谢异常，发生骨关节炎、骨质流失、骨质疏松等骨代谢性疾病［40］。他汀类是一种常用的HMG－CoA 抑制剂，被广泛用于降低心血管风险的胆固醇调节药物，除了能够起到降脂、抗炎和骨保护作用外，还可以诱导关键成骨细胞基因的表达［41］。膝关节髌下脂肪垫富含脂肪组织，研究表明，OA中的炎症过程起源于脂肪组织，尤其是局部脂肪垫，并与促炎代谢因子有关［42］。脂肪组织作为内分泌器官分泌包括细胞因子（IL－1、IL－6、IL－8、TNF－α）和脂肪因子（瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素）等促炎介质［43］。

5 通过改善脂代谢紊乱治疗膝骨关节炎

临床上治疗KOA 的主要目标是缓解疼痛与改善关节功能，常用的治疗手段包括药物、非药物及手术治疗［44］，手术治疗和非手术治疗可以减轻疼痛和残疾，但不能改变疾病进程。因非手术治疗并发症少、创伤小、医疗费用低等优点被认为是KOA 患者的首选治疗方法［45］。有学者通过观察OA 与脂代谢紊乱联系的研究提出了纠正血脂异常可能对OA 放射学进展产生有益影响的假说［46］。TLR4/MyD88/NF－ĸB 是经典的炎症信号通路，他汀类药物具有免疫调节和降脂作用，能够抑制TLR4/MyD88/NF－ĸB 信号通路，并导致免疫反应转变为抗炎反应［47］。FARNAGHI 等研究证实，他汀类药物能够延缓OA发展［48］。

中医药治疗具有多通路、多靶点、多途径的作用特点，对复杂性疾病往往能起到更好的治疗作用［49］。加味独活寄生合剂以独活寄生汤为基础加减而成，方中杜仲、桑寄生、牛膝具有补肝肾、强筋骨之功。邝涛等［50］研究发现，加味独活寄生合剂能够通过调控机体能量、氨基酸、脂质代谢等途径改善肝肾亏虚型KOA患者临床症状，从而达到治疗效果。研究发现，白藜芦醇能够降低H2O2诱导的ROS 和脂质氧化水平，通过增加转录因子Nrf－2 的激活以及其直接抗氧化和抗炎作用发挥了对软骨细胞的保护作用，从而改善OA 的氧化损伤和炎症反应［51］。越来越多的研究证实了肥胖诱导的脂肪因子产生与OA 发病之间的关联［52］。血浆和关节滑液中的脂肪因子如瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素通过调节促炎、抗炎、合成及分解代谢平衡、细胞凋亡等，参与KOA 的发生和进展［53］。周全等［54］研究发现，关通舒胶囊联合运动疗法能够有效改善KOA 患者的临床症状，并能抑制关节滑液中脂肪因子水平、改善关节腔滑液的新陈代谢。由此可见，中医药从肝肾着手，通过纠正脂代谢紊乱治疗KOA 疗效显著，发挥着重要作用［55］。

6 结语

KOA 的危险因素包括年龄和肥胖，肥胖所导致的脂代谢紊乱会促进炎症因子与脂肪因子的释放，从而引起疼痛［56］。近年来，代谢性综合征发病率日益增高，高脂血症、高血压和糖尿病等疾病对关节具有潜在的促炎作用。一项荟萃研究表明，MetS 和OA 之间存在双向关联［57］，这提醒我们，早期监测代谢综合征对于OA患者至关重要。

综上所述，脂代谢与KOA 关系密切，而基于中医“肝肾同源”原则衍生的方药对KOA 合并脂代谢异常的疗效良好，反映中医“肝肾”在KOA 合并脂代谢异常发病机制及其治疗中的重大影响和作用［58］。KOA 与脂代谢关系密切，从肝肾着手纠正脂质代谢的异常，能够对KOA 的治疗起到一定作用，但有关降脂药治疗KOA的分子机制还需进一步深入探讨研究。