首发精神分裂症患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平与神经功能指标及认知功能的关系*

穆博羽，罗 巍，范辛刚

鞍山市精神卫生中心：1.精神二科；2.检验科，辽宁鞍山 114047

精神分裂症是由病因不明造成的以妄想、幻觉、认知障碍、情感障碍等多维度症候和体征为主的慢性重性精神疾病，给患者家庭及社会带来沉重的负担[1]。精神分裂症异质性高，发病机制尚不清楚，目前该病普遍被认为是环境、遗传相互作用导致的不同程度神经功能受损，现有研究发现，首发精神分裂症时患者已经出现一定认知功能损害[2]。了解与精神分裂症患者神经功能和认知功能相关的生物学标志物有助于了解病情，指导临床治疗。已知神经元和神经轴突损伤、海马体突触可塑性变化等与认知功能损伤有关，神经细胞黏附分子(NCAM)是一种跨膜糖蛋白，是调节细胞-细胞和细胞-基质相互作用的分子，参与细胞黏附、神经迁移、神经突生长、突触可塑性和脑发育等生理过程[3]。tau蛋白、磷酸化tau蛋白反映神经原纤维病理和神经退行性病变程度，与神经元、皮质轴突病变、神经退行性病变有关[4-5]，由此推测NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白可能与精神分裂症有关，但目前其在精神分裂症的报道十分少见。鉴于此，本研究检测了62例首发精神分裂症患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平，分析其与神经功能及认知功能的相关性，旨在为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年10月至2019年12月本院精神科收治的62例首发精神分裂症患者(精神分裂组)，男35例，女27例；年龄23～42岁，平均(32.05±4.26)岁；受教育程度：小学及以下6例，初中或中专12例，高中及以上44例。纳入标准：(1)符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-Ⅳ)中精神分裂症的诊断标准[6]；(2)阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥60分[7]；(3)配合完成了相关血清学检测和其他测验；(4)入组前1个月内未服用抗精神病药物或接受其他抗精神病治疗。排除标准：(1)脑梗死、脑出血、动脉瘤等中枢神经系统疾病；(2)痴呆、帕金森等影响认知功能疾病；(3)既往颅脑外伤；(4)神经系统发育障碍、智力低下。另选择51例门诊部体检健康的志愿者为对照组，男29例，女22例；年龄25～46岁，平均(32.85±4.35)岁；受教育程度：小学及以下4例，初中或中专12例，高中及以上35例。两组性别、年龄、受教育程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究获得本院伦理会批准，批准号为L20170805019，所有受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2血清学指标检测 入组后24～72 h采集清晨空腹抽取静脉血5 mL(对照组体检当日采集)，注入无抗凝剂真空采血管。经离心(离心半径15 cm，2 000 r/min离心10 min)分离血清后置于-70 ℃ DW-86L386型超低温冰箱(青岛海尔医用低温科技有限公司)保存，24～48 h内上机测定。采用酶联免疫吸附试验检测NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白、脑源性神经营养因子(BDNF)、S100B 蛋白(S100B)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，采用Elx800酶标仪(美国BioTek公司)进行检测，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。

1.3认知功能评估 认知功能：中文版精神分裂症认知功能成套测验(MCCB)[8]、Stroop单词测验[9]评定认知功能，MCCB共有连线测验、符号编码、语义流畅性、言语记忆、视觉记忆5项测验。其中连线测验、符号编码、语义流畅性反映处理速度能力，言语记忆反映言语学习和记忆能力，视觉记忆反映视觉记忆能力，评分越高表明认知功能越高。Stroop单词测验反映知觉转换、选择性注意和抑制习惯性反应能力，评分越高表明认知功能越高。

2 结 果

2.1两组血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平比较 精神分裂组血清NCAM水平低于对照组(P<0.05)，磷酸化tau蛋白水平高于对照组(P<0.05)，tau蛋白与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平比较

2.2两组血清BDNF、S100B、NSE水平比较 精神分裂组血清BDNF水平低于对照组(P<0.05)，S100B、NSE水平均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清BDNF、S100B、NSE水平比较

2.3两组认知功能评分比较 精神分裂组MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分及Stroop单词测验评分均低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组精神症状、认知功能水平比较分)

2.4血清 NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平与神经功能指标、认知功能评分相关性 精神分裂组血清NCAM水平与BDNF水平，MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分，Stroop单词测验评分均呈正相关(P<0.05)，与S100B、NSE均呈负相关(P<0.05)。精神分裂组血清磷酸化tau蛋白水平与BDNF水平，MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分，Stroop单词测验评分均呈负相关(P<0.05)，与S100B、NSE均呈正相关(P<0.05)。精神分裂组tau蛋白水平与BDNF，S100B，NSE水平，MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分，Stroop单词测验评分均无相关性(P>0.05)。见表4。

表4 血清 NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平与精神症状、神经功能指标、认知功能评分的相关性

3 讨 论

精神分裂症是一种高度异质性综合征，可导致神经认知功能和社会认知功能损害。随着疾病进展，多数患者可出现慢性、波动性、渐进性病程，以及退行性临床结局，加之自杀、缺乏医疗照顾和较高的共病风险，明显缩短其生存时间[10]。探讨与精神分裂症神经损伤、认知功能有关的分子机制有助于早期诊断和评估病情，改进临床治疗方案，改善预后。

NCAM属于细胞黏附分子免疫球蛋白家族成员，表达于中枢和外周神经系统，发挥介导细胞和细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附作用，参与正常神经轴突生长、神经细胞转移、神经纤维鞘形成、神经通路构建、突触可塑性、信号转导、学习、记忆等多种生理功能[11]。NCAM水平改变与记忆障碍、抑郁症、自闭症、认知障碍有关[3]。本研究发现，精神分裂组血清NCAM水平降低，且低于对照组，ZHANG等[12]报道发现，NCAM 基因rs2301228位点与精神分裂症易感有关，等位基因A明显下调NCAM1基因的转录。NCAM对神经突触可塑性诱导和支持细胞存活至关重要，NCAM表达缺失可能导致突触可塑性和学习能力受损。有研究发现，给予NCAM能恢复被破坏的神经元可塑性，改善NCAM缺陷小鼠神经可塑性紊乱的神经精神疾病[3]。BDNF、S100B、NSE是与神经损伤相关的内源性蛋白，参与神经元增殖、分化、损伤修复等生理病理过程。本研究发现，NCAM、BDNF水平在神经分裂症患者中均降低，S100B、NSE水平均升高，且血清NCAM水平与BDNF呈正相关，与S100B、NSE呈负相关，提示神经功能受损是精神分裂症发病的机制之一，NCAM参与精神分裂症神经损伤过程。精神分裂症患者海马体体积明显缩小，海马体主要参与情绪、学习记忆、行为等调节，海马区域受损可导致认知功能障碍[13]。NCAM参与学习记忆过程，与海马体突触可塑性有关，NCAM正常表达是维持海马体形态和功能的必要条件，NCAM表达异常可能影响海马体突触可塑性变化，导致认知功能改变[14]。相关性分析结果显示，NCAM水平与MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分及Stroop单词测验评分均呈负相关，即NCAM水平越低，认知功能受损越严重，提示NCAM同样参与精神分裂症患者认知功能受损过程，NCAM表达缺陷可能是首发神经分裂症患者认知功能缺陷的因素之一。

tau 蛋白是一种微管相关性蛋白，位于神经元的轴突，具有调控微管生长、转移等作用，在维持微管正常功能中扮演关键角色。病理状况下，tau 蛋白部分磷基位点与磷酸结合形成磷酸化tau蛋白，磷酸化tau蛋白使微管螺旋丝缠绕形成神经元纤维缠结。过量磷酸化tau蛋白影响tau蛋白与微管结合能力，以及其他微管结合蛋白与微管结合能力，导致神经元和皮质轴突病变，神经元退变[15]。tau 蛋白、磷酸化tau蛋白与阿尔茨海默病[16]、急性脑梗死[17]、颅脑创伤[18]等神经系统疾病均有关。本研究发现，精神分裂组tau蛋白水平与对照组无明显差异，但磷酸化tau蛋白在首发精神分裂症患者中水平升高，李华芳等[19]研究结果显示，精神分裂症患者脑脊液中tau 蛋白水平与其他神经系统疾病患者无差异，但明显低于痴呆患者，脑脊液中tau 蛋白水平与精神分裂症患者认知功能损害并无直接关联。本研究也未发现首发精神分裂症患者血清tau 蛋白水平与认知功能之间的关联，说明外周血tau 蛋白可能并不能有效反映中枢神经系统损伤。而磷酸化tau 蛋白直接参与神经纤维破坏，脑脊液中磷酸化tau 蛋白可能通过血脑屏障进入外周血，导致血清磷酸化tau 蛋白水平升高，因此，检测血清磷酸化tau 蛋白水平更具临床意义。本研究相关性分析结果显示，精神分裂症患者磷酸化tau蛋白水平升高，且与BDNF，S100B，NSE水平，MCCB(连线测验、符号编码、语义流畅性、语言记忆、视觉记忆)评分，Stroop单词测验评分均呈负相关，说明tau蛋白过度磷酸化与神经分裂症神经损伤和认知功能损伤有关，这与韩丽珠等[20]发现轻度认知障碍患者脑脊液中磷酸化tau蛋白水平与简易精神状态评价量表评分呈负相关的结论相似。磷酸化tau蛋白与BDNF、S100B、NSE均具有一定相关性，可能是因为磷酸化tau蛋白过度表达诱导神经细胞凋亡，导致神经细胞损伤。tau蛋白过度磷酸化是神经功能退变的关键，tau蛋白过度磷酸化导致tau蛋白自我聚集成双螺旋纤维细丝，形成神经纤维缠结的主要成分，产生神经毒性，导致神经元、皮质轴病理改变，引起认知功能障碍[15]。

综上所述，首发精神分裂症患者血清NCAM水平降低，磷酸化tau蛋白水平升高，NCAM表达缺失、tau蛋白过度磷酸化与精神分裂症发生、神经功能和认知功能受损密切相关，血清tau蛋白水平与首发精神分裂症无明显关联。NCAM、磷酸化tau蛋白可以作为首发精神分裂症患者神经功能受损、认知功能障碍的评估指标和潜在治疗靶点。