瞬时弹性成像技术对自身免疫性肝病肝纤维化分期诊断价值的Meta分析

杨志然， 王林恒， 李 园， 刘福生， 王 雨， 王建芳， 陈润花

1 北京中医药大学 第二临床医学院， 北京 100029; 2 北京中医药大学东方医院a.脾胃肝胆科， b.急诊科， 北京 100078

自身免疫性肝病是因体内免疫功能紊乱引起的一组特殊类型的肝胆损伤性疾病，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)以及其中两种同时存在的重叠综合征(overlap syndrome, OS)。肝纤维化是肝脏对慢性损伤的病理性修复[1-3]，可能与细胞自噬有关[4]，是各种自身免疫性肝病向肝硬化发展的重要环节。同时，自身免疫性肝病难以治愈，若在疾病早期就诊，可以阻滞甚至逆转肝纤维化进一步进展为肝硬化的进程。因此，早期对肝纤维化进行诊断并评估其所处的阶段具有重大意义。经皮肝穿刺活检是目前诊断肝纤维化的“金标准”，但由于所得标本较小，尚难完全代表肝脏的全部病变，可能存在误差，并且肝活检是一种有创检查，存在出血、器官穿孔、败血症等风险，患者难以接受，因此普及相对比较困难。瞬时弹性成像技术(TE)可以通过检测肝脏硬度值来判断肝纤维化状态，已先后在欧洲、亚太地区及美国被批准应用于临床[5]。本研究通过比较 TE 与肝穿刺活检对自身免疫性肝病患者肝纤维化分期诊断的准确性，以评估TE 对自身免疫性肝病肝纤维化的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普数据库中已发表的关于TE 诊断自身免疫性肝病肝纤维化分期的文献，采用主题词与自由词结合的检索方式，检索时限为2000年1月—2021年1月。其中，英文检索词包括autoimmune hepatitis、primary sclerosing cholangitis、primary biliary cirrhosis、primary biliary cholangitis、overlap syndrome、autoimmune liver disease、liver fibrosis、elasticity imaging technique、transient elastography、TE、noninvasive elastography、fibroscan、liver biopsy;中文检索词包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、重叠综合征、自身免疫性肝病、无创诊断、瞬时弹性成像、肝活检。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究对象为自身免疫性肝病导致的肝纤维化患者，年龄不限。(2)以肝活检的组织病理学分期作为诊断的金标准，肝穿刺病理结果采用 METAVIR 分级法或类似于 METAVIR 的 5 期分法。F0:无纤维化，F1:汇管区纤维化但无纤维间隔，F2:汇管区纤维化伴少量间隔，F3:间隔纤维化，F4:早期肝硬化。(3)中、英文原始论著或摘要。(4)文中可以直接或间接得出真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数等原始数据。

1.2.2 排除标准 (1)无法提取原始数据获得四格表资料的文献；(2)没有使用TE；(3)没有行肝活检；(4)包括自身免疫性肝病，但统计资料以包括自身免疫性肝病的所有患者的总体形式出现的文献，不能提取自身免疫性肝病的单一数据。

1.3 文献筛选及资料提取 由2位评价员独立按照纳入与排除标准筛选文献，提取内容包括：(1) 纳入研究的基本特征，包括研究题目、第一作者、发表时间、纳入例数、病因、检查仪器、主要肝功能指标。(2)评价参数，包括敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、相应统计量，并推算出四格表中的真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数。

1.4 文献质量评价 采用诊断性试验准确性质量评价工具(QUADAS2)评估纳入研究的方法学质量，在已经含有该评价工具的 Review Manager 5. 4 软件中对入选文献的各条目按“是”“否”“不清楚”进行独立评价，并做出文献质量评价图。

1.5 统计学方法 利用 Stata 15.0的“midas”命令拟合双变量混合效应模型，合并计算各组敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比的点估计及其相应95%CI，绘制SROC曲线，并计算AUC及其95%CI。在 Stata 15. 0 软件中，通过Deek漏斗图是否对称判断有无发表偏倚，如果P<0.05，则认为存在明显的发表偏倚；采用Q统计量和I2统计量判断研究间是否存在异质性，如果Q统计量相应P≤0.1，则表明存在异质性，采用Meta回归探索异质性来源。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 PROSPERO注册编号：CRD42021234098。初步检索共得到336篇文献，其中英文文献260 篇，中文文献 76篇。利用NoteExpress 软件去重，阅读题目及摘要后获取 72 篇文献，严格按照纳入及排除标准筛选全文后，最终得到11篇文献[6-16]，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价 纳入文献的基本特征见表 1，主要肝功能指标见表2，QUADAS2质量评价结果见图2。其中，1篇文献未阐明是否纳入了连续或随机的病例，8篇文献未阐明待评价试验的结果判读是否是在不知晓金标准试验结果的情况下进行的，2篇文献未阐明金标准结果判读是否使用了盲法，1篇文献未阐明待评价试验和金标准之间是否有恰当的时间间隔，6篇文献没有避免不恰当的排除， 1篇文献待评价试验和金标准之间的时间间隔过长，7篇文献没有将所有的病例都纳入分析。

图2 QUADAS2质量评价结果

表1 纳入文献的基本特征

表2 主要肝功能指标

2.3 肝纤维化各期Meta分析结果

2.3.1 显著肝纤维化组(≥F2) 双变量混合效应模型统计结果显示，TE诊断显著肝纤维化的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比及AUC分别为0.81(95%CI：0.75～0.86)、0.87(95%CI：0.79～0.92)、6.2(95%CI：3.9～10.1)、0.22(95%CI：0.16 ～0.29)、29(95%CI：17～50)、0.91(95%CI：0.88～0.93)(图3、4)。

图3 TE 诊断显著肝纤维化(≥F2)的合并敏感度和特异度的森林图

图4 TE 诊断显著肝纤维化(≥F2)的SROC曲线

2.3.2 进展期肝纤维化组(≥F3) 双变量混合效应模型统计结果显示，TE诊断进展期肝纤维化的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比及AUC分别为0.81(95%CI：0.74～0.87)、0.90(95%CI：0.85～ 0.93)、7.9(95%CI：5.1～12.1)、0.21(95%CI：0.14～0.30)、38(95%CI：20～73)、0.92(95%CI：0.90～0.94)(图5、6)。

图5 TE 诊断进展期肝纤维化(≥F3)的合并敏感度和特异度的森林图

图6 TE 诊断进展期肝纤维化(≥F3)的SROC曲线

2.3.3 早期肝硬化(F4) 双变量混合效应模型统计结果显示TE诊断早期肝硬化的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比及AUC分别为0.87(95%CI：0.74～0.93)、0.93(95%CI：0.87～0.97)、12.7 (95%CI：6.4～24.9)、0.14(95%CI：0.07～0.29)、88(95%CI：30 ～256)、0.96(95%CI：0.94～0.97)(图7、8)。

2.3.4 总体准确率 双变量混合效应模型统计结果显示，TE诊断自身免疫性肝病的总体敏感度、特异度及AUC分别为0.82(95%CI：0.77～0.85)、0.89(95%CI：0.86～0.92)、0.93(95%CI：0.90～0.95)。总体SROC曲线见图9。

图7 TE 诊断早期肝硬化(F4)的合并敏感度和特异度的森林图

图8 TE 诊断早期肝硬化(F4)的SROC曲线

2.4 异质性检验、阈值效应、发表偏倚结果 纳入的 TE 诊断进展期肝纤维化(≥F3)和早期肝硬化(F4)的研究间不存在异质性(P>0.1)。而 TE 诊断显著肝纤维化(≥F2)的研究间存在中度异质性(I2= 53.96%，P=0.02)(表3)。

表3 异质性检验、阈值效应、发表偏倚结果

Meta回归显示病因(P=0.49)、文献质量(P=0.30)、纳入病例数(P=0.98)、发表国家(P=0.49)并非异质性来源，检查仪器厂家不同(P=0.02)可能是导致TE诊断显著肝纤维化(≥F2)的研究间存在中度异质性的原因。阈值效应检验结果显示，纳入的显著肝纤维化(≥F2)、进展期肝纤维化(≥F3)以及早期肝硬化(F4)的研究不存在阈值效应，可对敏感度、特异度等指标进行合并。故采用双变量混合效应模型。另外各组均未见发表偏倚(P≥0.05)。

3 讨论

本研究结果显示，对于评价肝纤维化≥F2、≥F3、 F4组AUC分别为0.91、0.92、0.96，提示TE对自身免疫性肝病≥F2、≥F3、 F4期的诊断均具有高度准确性，适用于早期肝硬化的诊断，这与多项研究[17-20]的结果相似。同时，本文TE诊断自身免疫性肝病的总体敏感度、特异度及AUC分别为0.82(95%CI：0.77～0.85)、0.89(95%CI：0.86～0.92)、0.93(95%CI：0.90～0.95)，均小于TE诊断早期肝硬化(F4)所对应的值，再次说明TE诊断早期肝硬化的准确性较高。

从敏感度、特异度来看，3组研究提示 TE 诊断自身免疫性肝病肝纤维化分期具有较高的敏感度和特异度，但3组研究的阳性似然比除F4期外，其余2组均<10，3组研究的阴性似然比均>0.1，表明 TE确诊疾病和排除患病的能力不足，故本次研究尚不能认为TE对诊断自身免疫性肝病肝纤维化有很好的临床实用性。

本Meta分析存在一些局限性。(1)TE 的准确性受多种因素影响，如操作者之间的差异，去除缺乏经验的操作医师操作的检查结果能够提升TE的准确性和诊断性能[21]。BMI增高、合并腹水、肋间隙过窄、女性患者以及年龄较大等都会降低TE测量的准确率[22]。ALT水平升高、进食[23]、肝脏炎症、肝脏淤血、胆汁淤积等均可增加肝脏硬度，从而导致TE对肝纤维化程度的高估。尤其是本Meta分析所纳入的文献中，有5篇文献纳入了可能存在急性炎症改变的病例，这对研究结果的准确性会产生不利影响。另外，使用不同的探头也会影响检测的成功率[24]。(2)虽然本 Meta 分析严格按照 QUADAS2 质量评价标准对纳入文献进行质量评估，但有 4 个以上条目回答“不清楚”占36%，表明存在一定的偏倚风险。(3)本Meta 分析通过纳入文献提供的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、样本量等统计指标推算获得原始四格表，可能与纳入文献的原始数据存在一些差异，这对本次研究结果产生了一定影响。

综上所述，尽管存在局限性，TE无创、简便、快捷、安全[25]等优点使其可在临床上作为连续性观察指标，尤其对早期肝硬化有非常高的诊断价值，可能成为自身免疫性肝病治疗效果的有效动态评价手段。未来应继续开展高质量、大样本、有配对肝活检的临床研究进一步评价其诊断价值。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：杨志然、陈润花负责研究的思路或设计；王林恒、王雨负责研究数据的获取分析；杨志然、刘福生、王建芳和李园负责起草或修改文章关键内容。