卤胺抗菌材料及其在纤维基材料中的应用

孙吉敏，李晨暘，马晓军，吕幼军

（天津科技大学轻工科学与工程学院，天津 300457）

病原体引起的感染一直受到广泛的关注，随着人类活动领域的不断拓展，人与环境的交互更加密切，近年来感染性和致病性更强的病原体层出不穷，需要开发性能更好的抗菌材料来抵御这些病原体对人体的侵袭。目前，被广泛使用的抗菌材料有纳米银、金属离子、壳聚糖、多肽、季铵盐等[1]，虽然上述材料的抗菌效果显著，但都存在因抗菌性能不可再生而导致抗菌效果随使用时间急剧下降的问题[2]。作为含卤抗菌剂中一个重要亚类的卤胺化合物，其化学性能和实际应用已引起越来越多的研究兴趣。与其他抗菌剂相比，卤胺具有广谱抗微生物性、高理化稳定性[3]、高结构耐久性，抗菌性能可再生等优点[4]，并且卤胺容易改性，可以适应不同基材表面的抗菌功能化处理，被广泛应用于水消毒[5]、生物医药[6]等领域，尤其是抗菌薄膜[7]、抗菌纤维[8]、抗菌纺织物[9]、抗菌纸等抗菌材料领域。

1 常见卤胺抗菌活性物质

1.1 卤胺分子结构

卤胺的分子结构复杂多样，根据卤素原子的不同可分为溴胺、氯胺、碘胺这3类。化学键的活泼程度为N—I＞N—Br＞N—Cl。由于N—I最不稳定，容易断裂放出大量碘离子，所以碘胺的抗菌效果最优。但由于同样的原因，碘胺也容易发生水解而丧失抗菌能力。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）表面分别负载1，3-二溴-5，5-二甲基海因（DBDMH）与1，3-二氯-5，5-二甲基海因（DCDMH）后，对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的抗菌效果研究表明，负载DCDMH的PMMA较之负载DBDMH的PMMA，抗菌能力尚可，但抗菌持久性优于后者。综合抗菌效果与抗菌持久性，氯胺更加适合作为卤氨抗菌材料进行应用。另外，根据分子结构不同，卤胺也可以分为N卤代胺、N卤代酰胺、N卤代酰亚胺。抗菌活性为N卤代酰亚胺＞N卤代酰胺＞N卤代胺，而它们的稳定性与抗菌活性相反，这与三者N-X的解离常数有关。此外，卤代酰胺的稳定性能还与α氢有关，如果存在α氢，α氢会与卤素发生消去反应使卤代酰胺丧失抗菌能力。

1.2 卤胺抗菌机理

卤胺的抗菌机理包括接触灭菌、释放灭菌、转移灭菌，参见图1[10]。接触灭菌，即细菌与卤胺材料直接接触，材料表面卤素将细菌杀灭。释放灭菌，是具有强氧化性的正一价卤素离子解离到溶液中，对细菌的细胞膜造成不可逆转的破坏，从而实现灭菌。转移灭菌是最晚被提出的灭菌机理，指的是N-X整体转移到介质中，从而抑制细菌的生长，该过程发生在含有较多氨基酸或蛋白质的溶液中。越来越多的研究表明，抗菌过程中往往是上述机理共同作用达到抗菌效果。

图1 卤氨化合物的抗菌机理

与传统抗菌材料不同的是，卤胺化合物的抗菌性能可以再生，以壳聚糖负载卤胺化合物的抗菌性能再生为例，其再生机理见图2[10]。仲胺经含卤试剂（Cl2、NaClO、Br2等）处理后生成卤胺化合物；卤胺化合物经过灭菌应用后，N上连接的活性卤素原子脱离，重新变成无抗菌活性的仲胺；仲胺可以再次经含卤试剂处理转化为卤胺，以恢复抗菌活性。

图2 壳聚糖负载卤胺化合物的抗菌性能再生机理

1.3 卤胺抗菌材料的合成

1.3.1 单活性卤胺合成

单活性卤胺合成的最主要原料是5，5-二甲基海因（DMH），许多研究者以DMH或者DMH衍生物为原料合成了卤胺抗菌剂[11-17]。王舒[18]将DMH与4-溴甲基二苯甲酮回流一昼夜，得到3-二苯甲酮-5，5-二甲基海因（BPDMH），BPDMH经三氯异氰尿酸（TCCA）氯化后得到了3-二苯甲酮-1-氯-5，5-二甲基海因（Cl-BPDMH）氯胺抗菌剂（图3）。抗菌实验表明，棉织物经3%Cl-BPDMH处理后，接触大肠杆菌和金黄色葡萄球菌3 h后的抗菌率均大于99.99%。

图3 Cl-BPDMH合成示意图

常丹[19]通过自由基共聚的方法获得了一种两亲性三元共聚物——聚（3-烯丙基-5，5-二甲基海因-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸羟乙酯），共聚物经NaClO处理后成为两亲性卤胺三元共聚物（图4）。该共聚物卤胺抗菌剂在20 mg/mL浓度下，接触金黄色葡萄球菌和大肠杆菌15 min后的抗菌率均大于99.99%。

图4 P（ADMH-MMA-HEMA）-Cl合成示意图

1.3.2 双活性卤胺合成

CHEN等[20]的团队制备了一种包含1个季铵盐抗菌活性位点和3个卤胺抗菌活性位点（1Q3N）的双活性抗菌材料（图5），首先利用酯化反应将卤胺分子与叔胺分子结合，再经过卤化和季铵化完成抗菌前体制备，最后与基材通过羟基缩合反应结合为抗菌材料。后续实验验证了双活性抗菌官能团的存在确实大大提高了灭菌效率。在与季铵盐合作进行协同抗菌的卤胺材料的制作中，大多数都是进行硅烷化处理，利用引进的羟基与纤维基材料表面发生脱水缩合反应。

图5 1Q3N双活性抗菌材料

2 卤胺抗菌材料在纤维基材料中的应用

卤氨抗菌材料含有多种官能团，分子活性位点多，易于通过各种方式与传统纤维基材料结合成新型抗菌材料，使其具备抗菌性能再生的功能，有效延长抗菌纤维基材料的使用时间，拓展其应用领域。

2.1 接枝结合

ZHANG等[21]将聚乙烯亚胺作为N-卤胺前体接枝到二醛纤维素膜（DCM）上，然后经过氯化制备了新型N-卤胺抗菌纤维素膜（Cl-PEI-DCM）。质量分数为1.30%的N-卤胺抗菌纤维素膜对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均表现出很高的抗菌活性。该材料放置15 d后，仍然可以在5 min内完全灭活金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。此外，该材料具有良好的稳定性、抗菌可再生性、透明度和高机械强度，可以应用于制造抗菌膜。

另有研究报道[22]，将N-卤胺前体——3-（2-氨基乙基）-5，5-二甲基乙内酰脲接枝到氧化纤维素上可以获得抗菌氧化纤维素。将上述抗菌氧化纤维素氯化后加入到聚乙烯醇溶液中，通过溶液浇铸法可以制备抗菌薄膜，其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有很高的抗菌活性。测试结果表明，该薄膜可以分别在60 min和30 min的接触时间内灭活所有接种的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。

2.2 涂覆结合

如图6所示，CHEN等[23]使用涂覆法制备了双层结构卤胺抗菌材料。原理是以酯为反应物，对其进行胺化反应和氯化反应制备卤代酰胺，具有活性基团功能化的聚合物可作为模板与抗菌剂偶联获得抗菌性能。该研究在纤维基材表面旋涂苯乙烯-丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物（PS-PtBA），聚丙烯酸叔丁酯链段水解成为聚丙烯酸链段后，再与叔丁胺结合，并用次氯酸钠处理得到N-卤胺抗菌材料。双层结构的设计解决了如何将惰性基材表面转化为抗菌表面的问题。此外，将均聚物涂覆到聚乳酸熔喷非织造织物上，并在暴露于稀次氯酸钠溶液时使表面具有抗菌活性也是涂覆的一种实施方式[24]。

图6 双层结构抗菌表面

2.3 静电纺丝

静电纺丝只需将聚合物溶液与卤代胺混合后放入纺丝设备中，便可制备具有抗菌性能的纳米纤维膜。缺点是，具有抗菌能力的卤胺会掺杂在纤维中，材料表面的抗菌活性会有一定程度降低。

研究表明，当聚合物中含有丰富的酰胺基团时，由于聚合物链之间的氢键较强，只有一部分酰胺可以转化为卤酰胺基团，导致活性氯含量较低（质量分数＜0.1%）。因此，如果开发出能够破坏这些氢键的方法，就可以显著提高可用酰胺基的数量，赋予其相当的抗菌活性。WANG[25]等提出通过络合的方法来破坏聚合物链间的氢键，通过静电纺丝和路易斯酸辅助氯化的组合，制备了具有可再生抗菌活性的聚磺酰胺纳米纤维膜（PSANM）。

BAI等[26]通过静电纺丝成功制备了含卤胺抗菌纤维（见图7）。图7中A为抗菌卤胺1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲（DCDMH）与1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲（DBDMH）的分子结构。将上述卤胺与前驱体溶液一起放入纺丝机中，经静电纺丝得到含有卤胺的抗菌纳米纤维薄膜。纺丝后的产品具有纤维状的形貌和相对光滑的表面。抗菌试验表明，纤维对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有抑菌活性。循环抗菌试验表明，经5次循环后，原纺纤维仍能保持其抗菌性能。HUANG[27]以聚丙烯腈（PAN）和甲基纤维素（MC）为原料，采用静电纺丝法成功合成了PAN/MC-5%抗菌纳米纤维。静电纺丝技术也为卤胺与纤维基材料的结合提供了新的技术支持。

图7 静电纺丝制备卤胺纳米纤维膜

2.4 自组装

自组装结合是在纤维基材料表面层层吸附带卤胺基团的功能化聚阳离子和聚阴离子，从而制备纤维基复合抗菌材料的方法。该方法工艺简便易行，避免了化学交联对于基材的负面影响，抗菌性能良好，但是其稳定性和重复使用性相对较差[28-30]。

REN等[31]使用缩水甘油基三甲基氯化铵（GTMAC）对N-卤胺壳聚糖衍生物进一步季铵化，然后将该带正电的季铵化壳聚糖衍生物作为阳离子聚电解质、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸作为阴离子聚电解质，应用层层自组装技术对棉织物进行处理。通过吸附带相反电荷的聚阳离子和聚阴离子，在棉织物表面制备了季铵化壳聚糖衍生物/聚（2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠）复合薄膜，该处理方法对棉织物的断裂强度没有太大的影响。自组装沉积在棉织物上的聚电解质中，氧化氯可达0.25%，将这样功能化处理过的棉织物与漂白剂结合后，可以表现出优异的抗菌性能——与含菌试样接触1 min后可以100%灭活金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。

LI等[30]将N，N-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与溴十二烷进行季铵化，得到季铵化的长烷基链单体（二甲基-N-癸基甲基丙烯酸乙酯铵）；然后，分别以二甲基-N-癸基甲基丙烯酸乙酯铵、丙烯酸（AA）与甲基丙烯酰胺（MAM）通过自由基共聚合成了一系列阳离子和阴离子共聚物；再利用层层自组装技术将阳离子和阴离子共聚物沉积到棉织物上。经过漂白剂处理后，棉织物上沉积的阳离子和阴离子共聚物中的酰胺基团转化为N-卤胺，因而对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌显示出有效的抗菌功效，见图8。

图8 层层自组装合成抗菌棉织物和抗菌棉织物可再生抗菌过程示意图

2.5 其他应用方式

HU等[32]研究开发了一种环保、简便、经济的湿纺氨基甲酸纤维素纤维技术，并采用路易斯酸辅助氯化法制备了具有可再生和快速抗菌性能的卤胺再生纤维素纤维（RCC-Cl）。FTIR和XPS光谱证实，纤维素成功地接枝了酰胺基。在湿法纺丝后，酰胺基残留在再生纤维素纤维上，表现出了优异的抗菌活性。

卤胺与微晶纤维素（MCC）这种通过稀矿物酸水解制成的微米级纤维素颗粒相结合的应用研究较少。KONG等[33]成功制备了一种含小分子卤胺接枝氧化微晶纤维素的抗菌聚乙烯醇薄膜，并测试了其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。图9给出了小分子卤胺前驱体酰胺化与纤维素的结合过程，即3-（2-氨基乙基）-5，5-二甲基乙内酰脲（ADMH）接枝到氧化纤维素（OC）的具体过程。WANG等[34]通过传统的轧干固化工艺制备了丙烯酰胺和马来酸酐（PAMA）的共聚物并涂覆在棉织物表面。在暴露于稀释的漂白溶液后，酰胺基团可以转化为无环卤胺。负载PAMA后的氯化棉织物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出良好的抗菌性能，重复洗涤时具有稳定的洗涤效果，抗皱性能和透气性也都得到改善。

图9 卤胺改性微晶纤维素前驱体（OCADMH）的合成过程

3 总结与展望

近年来，卤胺抗菌材料得到越来越多的关注，其抗菌机理与分子结构简单，使得卤胺可以很容易应用到各个抗菌领域并发挥良好的性能。从最开始用于水消毒、制作抗菌织物，到目前开始探索与纳米技术、自组装技术相结合，相关研究所涵盖的领域变得越来越广泛，在各种抗菌食品、抗菌药品中都可以看到它们的存在。但是，对卤胺抗菌材料的研究和应用仍然存在一些问题，应在以下方面进一步探索：（1）材料的抗菌性能、再生性能、光稳定性、紫外稳定性[35]、热稳定性在合成前后会有不同程度的降低，如何解决；（2）具有抗菌活性的纤维基材料可应用于抗菌织物、抗菌纸，以纤维基材料为基材卤胺抗菌材料的研制仍有很大的研究价值；（3）抗菌材料不应只有抗菌的功能，如何给卤胺附加除抗菌外的其他功能，使其能适应各种实际生产的需要；（4）卤胺对很多细菌都有着很好的抗菌效果，但细菌的耐药性正在逐渐提高，新型细菌、超级细菌在未来随时都可能诞生，关于卤胺抗菌机理的研究还需更加深入；（5）应将其研究与新技术结合，静电纺丝、自组装的合成工艺为卤胺带来了更多与传统材料结合的可能。另外，无机纳米粒子（如纳米二氧化硅）可以提高卤胺稳定性已被验证，未来针对无机纳米粒子或金属离子与卤胺相结合的研究值得更多的关注。

展望未来，随着对卤胺抗菌材料研究的深入，制作工艺逐渐加熟，卤胺抗菌材料一定能在包括抗菌纸、抗菌无纺布、抗菌薄膜等抗菌纤维基材料中得到更加广泛的应用，从而更好地服务医疗抗菌包装、食品抗菌包装等领域。