活血化瘀法在特发性肺纤维化的应用概况*

杨红梅，赵清鸿，玉结珍

1 广西中医药大学附属瑞康医院 广西南宁 530001

2 广西中医药大学 广西南宁 530001

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种进行性的，不可逆肺纤维化的间质性肺炎，临床表现为咳嗽、咳痰或干咳，活动后甚至休息时出现气喘、气促，大部分患者查体双下肺可闻及Velcro啰音，约半数患者可见杵状指等表现，后期可导致呼吸困难，随着病程延长逐渐加重[1]。该病病因目前尚不明确，不仅起病隐匿，而同时且诊断较难，首选检查方法为HRCT。近年来，IPF的患病人群呈逐渐向年轻化发展，且发病率逐年持续上升，在欧洲和北美地区统计本病每年的发病率约（3～9）/10万，其中美国为（6.8～16.3）/10万，亚洲和南美每年发病率＜4/10万[2]。尽管该病进展相对缓慢，但晚期仍可引起循环衰竭而导致死亡，一旦确诊提示预后较差，5年病死率达50%～80%[1]。随着对间质性肺疾病发病机理的深入研究，IPF 治疗理念已经从单纯抗炎转变为抗纤维化治疗，传统的激素治疗已不被推崇，糖皮质激素作为目前应用最广泛的抗炎药，少部分IPF患者在使用激素治疗后有所改善，而部分患者仅有主观症状的改善。吡非尼酮与尼达尼布作为当前大部分国家治疗 IPF 的首选药物，其作用仍相对有限，且成本高昂，副作用较大[3-4]。除此之外，大部分正在研究中的治疗方案大多收效甚微，或副作用巨大，令医患双方均难以接受。以针对肺纤维化靶点，进行靶向治疗最为多见[5-6]，尽管这些针对IPF发生发展机制靶点药物的研究已经进入临床试验阶段，但目前国内外研究共识是尚无特效抗纤维化药物能有效逆转或停止肺纤维化的进展，同时临床疗效欠理想，不良反应大[1]。

中国传统医学具有灵活辨证论施治，改善症状，提高生存率，且副作用相对较小，成本低廉，民众接受度高等优势，对本病治疗的科研前景较好。IPF症候表现有咳嗽或干咳少痰，口吐涎沫、气喘、口唇及爪甲发绀、神疲乏力，很少出现发热畏冷，病情进展相对缓慢，在传统医学病名中，部分医家认为按病情发展顺序由轻到重大致为咳嗽—喘证—肺胀—肺萎—肺痹[7]。临床研究数据显示，血瘀证是IPF中最常见的证型之一，常兼夹出现，多表现为痰瘀互结或虚症夹瘀，研究范围广，成果显著[8]，因此，我们对活血化瘀法在IPF的临床应用汇总，为科学、规范地应用活血化瘀法治疗IPF提供理论及实践上的依据。

瘀血证候统计分析

由于IPF症状复杂，辨证分型无法统一，各医家均有自己不同见解，但张南星等[9]通过总结数据库中所有有关IPF证候的相关文献，进行规范整理后得出证型共28种，以痰瘀阻肺证（55.1%）出现频率最高，瘀阻肺络证（42.1%）亦明显高于其他证型。而有王凡[10]等通过Meta分析总结了1949例IPF各证候，结果显示气虚血瘀证候分布频率最高，且中纬度地区气虚血瘀证发生率较高[10]，与前者观点类似。此外还有学者持有不同意见，如郭静等[11]结合95例患者中医症候、HRCT、血气分析等对比探讨，发现影像学分期属纤维化期IPF患者中痰瘀阻络证比例最高达50.00%，动脉血氧分压值60～80mmHg的IPF患者中痰瘀阻络占55.8%，也有学者通过HRCT影像学表现分析，认为IPF中医证型分布以气虚证为主，且多兼有血瘀[12]。

由于IPF病程较长，故不同患者发病日程的长短不一，所表现出的证型亦不尽相同。崔红生等[13]根据IPF临床分期及证候特点，对204例IPF患者进行回顾总结后认为痰瘀阻络证是早期多见证型之一；迁延期多见气虚血瘀痰阻证；痰瘀阻络证是晚期多见证型之一。

IPF症候多样、病情复杂，尽管各证型相互之间具有一定共性，但仍有待后续研究的进一步区别、归纳与整理。瘀血因素既是本病发病因素，同时又是病理产物，故部分医家认为随着患者久病体虚，虚证病情加重，久病致瘀，兼血脉瘀阻证比例较早期明显增加，使得瘀血因素成为贯穿IPF发病前中后期的重要病理因素。

瘀血机制

IPF病因病机复杂，各医家未达成统一认识，目前根据患者症状体征总结认为与传统医学里的咳嗽、喘证、肺胀、肺痿、肺痹等病的特点各有一定程度上的相似，因患者肺纤维化的不断进展而诊断不同。根据中医理论，该病初期常因六淫之外邪侵袭或毒邪伤肺，肺为华盖，故易受邪气，或因七情内伤、房劳伤肾或久病失治等因损及肺脏，肺朝百脉、主治节，助心行血。肺主气属卫，心主血属营，而肺为娇脏，邪犯肺卫，则肺气虚乏力或气滞不通，故症见咳嗽、气短、胸闷、活动后加重等。肺气虚则气血运行无力，气为血之帅，气不载血，亦不行血，久而脉道不利、涩滞不畅。肺虚不固时，再受外邪侵袭或原有内伤加重，越发加重病情，并互为因果，所以肺虚为肺脏瘀血形成的重要内在因素。肺病日久，迁延不愈，愈发易滞易瘀，最后损及心肝脾肾等他脏。

久瘀入络，随着络病学的研究发展，部分医家将本病归于“络病”范畴。现在，以吴以岭[14]院士为代表的医家们通过总结络脉的基本结构特点及生理功能，进一步为活血化瘀治疗肺络病的研究提供了相关思路。络病学说起于《黄帝内经》，清代叶桂有言“初为气结在经，久则血伤入络”。IPF 病程持久，病情缠绵迁延难愈，病发可见胸闷喘息，动则加重，可认为是气血瘀积于肺络，肺络瘀滞，无以继用，因而其治疗原则“络以通为用”进一步为活血化瘀疗法提供理论支持。袁佺等[15]认为 IPF 的发病病机是“肺虚络瘀”，因肺虚而久病入络，认为本病病理演变最终为瘀。但因血瘀形成淤积于络脉，因此单纯的活血化瘀治疗疗效并不甚满意，要配合益气活血、健脾行气或补益肝肾养络等治法。

现代医学研究认为，血液高凝状态以及大量沉积的纤维蛋白等促凝物质，是IPF的形成主要因素。目前对凝血机制异常及纤溶系统失衡的发病机制研究结果较多，促纤维化因子如转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、白细胞介素 1β（IL-1β）、早中晚期炎性因子（TNF-α 、HMGB1）多种趋化因子等均被认为是本病的关键介质[16，17]。除了凝血及纤溶系统之外，还有其他的异常在IPF里发挥重要作用，部分研究表明，上皮间质转化（EMT）、内皮间质转化（EndMT）、成纤维细胞的活化增殖、氧化及抗氧化的动态失衡、病理性血管增生、肺细胞自我凋亡及自噬能力减弱、细胞外基质（ECM）过度沉积和重塑、Th1/Th2 细胞因子失衡、局部炎性反应浸润、肺泡上皮损伤等同样为本病重要病理特点。

活血化瘀药物理论基础

活血化瘀药物的药性多以辛、苦、温等性状为主，辛能散、能行，苦能泄下，温能通瘀化滞，故活血化瘀药可行气活血，温通化滞，通畅脉络。吕晓东[18]等基于数据挖掘进行聚类及关联分析IPF的治疗方药，得出益气活血通络类药物是治疗IPF的主要成分。相关统计[19]发现活血化瘀药物在IPF的治疗用药中名列前五，用药累计频率为13.37%，其中丹参、川芎、地龙等较常见。此外还包括水蛭、桃仁等；归经中则以肺经及肝经最多。

涉及的中医方剂有补阳还五汤、当归补血汤、益气活血方、化瘀理肺方、化纤方、芪红合剂、复方鳖甲方等；中成药针剂包括丹红注射液（丹参、红花）、川芎嗪注射液、疏血通（水蛭、地龙）注射液等。现代药理研究证实，活血化瘀药能够抑制血栓形成，促进微循环，改善血流动力及流变学，促进炎症吸收，抑制炎性增生，促进组织修复再生，调节免疫等，进而改善患者的临床症状，提高生存质量，延缓肺纤维化进程。

此外，大量针对活血化瘀类中药及其有效成分的实验研究结果也为IPF治疗提供了有力依据。有学者报道了水蛭素能降低实验大鼠AKT、p-AKT蛋白的表达量，减缓IPF的疾病发展，其中早期高剂量水蛭素治疗效果等同于激素的治疗作用[20]。贺晋芳[21]等也通过网络药理学研究发现黄芪-水蛭药通过多成分、多靶点、多通路发挥协同抗肺纤维化的作用。此外，藏红花素可减轻博莱霉素诱导的肺纤维化，减少胶原纤维沉积、降低EMT 标志物及成纤维细胞标志物的蛋白表达，从而减轻肺纤维化[22]。Huang C[23]等通过对比川芎与地塞米松对肺纤维化模型大鼠的治疗结果，认为丹参-川芎嗪药对可以通过调节 TNF-α 和TGF-β 的表达，起到治疗肺纤维化的作用。

在方剂中，活血经典方（如补阳还五汤等）的相关报道颇多。目前的研究显示，补阳还五汤能改善血液流变学、抗血管损伤、抗血栓形成，还有清除自由基、抑制炎症因子释放、抗氧化等作用[24]。赵惠亮等人[25]总结认为，补阳还五汤在治疗IPF中无论是其中的单味药，或是原方用药，均显示了多环节、多通道、多靶点的抗肺纤维化作用，能调控炎性因子表达，干预上皮间质转化（EMT）和内皮间质转化（EndMT），抑制成纤维细胞增殖，维持氧化/抗氧化平衡，调节血管生成，保护肺血管内皮细胞，促进自噬激活，调控TGF-β/Smad/ERK、HMGB1、mTOR相关信号通路。在补阳还五汤对模型大鼠的研究中，大鼠TGF-β各项下游信号蛋白表达量显著减少[26]，而在模型小鼠的研究中，补阳还五汤可激活mTOR蛋白、抑制自噬细胞，改善小鼠的肺纤维化程度[27]。Zi-fei Yin[28]等研究补阳还五汤对肺纤维化模型的治疗效果，发现补阳还五汤可通过PI3K/Akt通路抑制了TGF-β1诱导细胞胶原沉积和干预上皮间质转化，因此该方剂可用于IPF治疗。以上这些实验结果表明，以补阳还五汤为首的活血化瘀方剂对IPF具有良好的治疗效果。

临床数据研究

过去已有一些医家将传统经典方剂或自拟方剂用于IPF并显示出良好的治疗效果，有必要在仔细甄别后进行推广。

1 传统经典方剂

1.1 补阳还五汤 颜晓霞等[30]选取IPF患者120例，对照组予乙酰半胱氨酸治疗，实验组联合补阳还五汤治疗，实验组临床疗效、肺功能指标及支气管肺泡灌洗液中TNF-α、白细胞介素水平等均较对照组显著降低。另有报道用应用补阳还五汤联合泼尼松，持续治疗6个月后结果显示实验组有效率明显高于对照组（泼尼松治疗），并显著降低TNF-α、IL-1β 等指标，提高病变吸收率，改善肺功能等，且不良反应率也较低[29]。

1.2 血府逐瘀汤 宋远瑛[31]在IPF常规治疗的基础上加用血府逐瘀汤，结果显示实验组肺功能指标及治疗有效率均显著优于对照组（P＜0.05）。另有学者研究认为血府逐瘀汤治疗IPF患者，其机制是通过降低机体TNF-α及IL-6水平等炎症指标，改善患者肺功能，最终达到延缓IPF的进展的目的[32]。在2020年发表的一篇Meta分析中，作者总结了2009-2020年540例（具体数字）血府逐瘀汤治疗IPF的有效性和安全性，结论为血府逐瘀汤联合规范的西医常规治疗在提高IPF患者的临床有效率、改善肺功能和降低TNF-α上有一定优势[33]。

2 各医家自拟方剂

现代各医家通过自身临床见解，依照活血化瘀相关理论自拟方药，在临床上同样能取得一定效果。

2.1 补肺活血胶囊 孟泳等[34]运用补肺活血胶囊治疗气虚血瘀型IPF患者，发现治疗组不仅肺功能水平明显改善，且免疫功能指标检测中，治疗组免疫因子水平 CD4+明显升高、CD8+降低明显，取得了良好的治疗效果（P＜0.05）。

2.2 益气活血固本方 任璐瑶等[35]针对气虚血瘀型IPF患者，采用口服乙酰半胱氨酸加用益气活血固本方，结果显示，其治疗效果优于单纯口服乙酰半胱氨酸，不仅肺功能有一定恢复，且患者各项症状评分均优于对照组。

2.3 益气活血通络膏 白文梅等[36]用益气活血通络膏方治疗气虚血瘀型IPF患者，对照组予常规抗炎、化痰及部分免疫抑制剂，合并细菌感染者加用抗生素治疗。试验组在对照组基础上联合活血化瘀通络膏方口服治疗，结果显示该方可一定程度上延缓患者肺功能减退以及疾病恶化进程。

2.4 益肺逐瘀汤 李贤明等[37]运用益肺逐瘀汤研究治疗IPF患者，对照组根据患者随访症情酌情使用激素，治疗组在此基础上配合益肺逐瘀汤（生脉散合下瘀血汤加减），总结后认为单用激素治疗IPF稳定期患者，对疾病进程无明显改善，而益肺逐瘀汤联合激素治疗则能有效延缓肺纤维化进程。

2.5 培元祛瘀方 段晨霞等[38]选择培元祛瘀方联用泼尼松治疗IPF，发现治疗组在总有效率、肺功能比较、生活质量评分、中医证候积分等方面均优于单用泼尼松的对照组。

通过以上临床研究数据可以看到，各医家临床应用活血化瘀疗法对于IPF治疗有一定的成效，且效果优于单纯西医治疗。然而目前IPF发病率相对其他常见病来说较低，患者数量相对较少，导致研究样本相对不足，样本总量较少，缺乏大规模、多中心的临床研究。再者，IPF疾病的病程较长，但受制于时间成本，大部分临床研究将观察疗程设定为3～6个月，存在研究时长不足及部分受试对象在治疗依从性不够的问题，未来仍需优化以期获得具有更高含金量的研究成果。

3 其他治疗方法研究

目前IPF的治疗除了单用药物以外还有配合其他外治疗法，如在缓解期配合无创呼吸机的使用，各种中医外治活血化瘀法[39]的配合等。张辰慧[40]在常规治疗IPF的基础上，加用益气活血中药配合无创呼吸机，治疗并随访后认为中医益气活血法配合治疗能改善患者的临床症状及相关肺功能指标，增强治疗效果。王艳梅[41]等用穴位埋线法治疗IPF气虚血瘀证患者，结果显示穴位埋线辅助治疗气虚血瘀型IPF患者，疗效好于单纯常规治疗。徐慧卿[42]对比中医外治及中药联合组（中药、针灸和激素）和单纯激素组治疗IPF，结果显示联合组临床疗效及肺功能均优于激素组。李戎[43]等基于EMT学说，采用灸药结合治疗法对比单纯激素治疗，结果显示灸药结合治疗能在一定程度抑制实验大鼠肺纤维化的形成和发展。李婧[44]等研究认为，艾灸治疗能通过降低 Wnt/β-catenin 信号通路中一些关键因子的表达水平，从而起到抗纤维化的作用。因此，活血化瘀治法无论是在单独治疗IPF或是配合其他方法，对该病的治疗及预后均有一定的效果。

小结及展望

由于IPF发病机制目前仍无明确定论，临床疗效指标也未有指导性的统一标准，多数集中于主观性的临床表现评估或是相关问卷调查，相关动物实验数据采集及信号通路研究较多，但特异性较低，日后的临床科研中需进一步通过相关的实验研究外加中医理论的研究和发展来进一步论证。

虽然中医药治疗 IPF 以瘀血为核心，将活血化瘀法作为基本治疗方法，但由于IPF病机复杂多样，患者症状表现不同，在治疗的同时需对症配合益气、养阴、化痰、通络、滋补肝肾等多种方法并用，单独使用活血化瘀法治疗效果并不满意。

尽管中医认为瘀血因素是IPF主要发病机制之一，但活血化瘀疗法与西医单纯的抗凝治疗并不等同，临床上使用华法林等抗凝药物治疗IPF患者时仅有血清 TGF-β水平明显降低，除此之外对患者的临床症状、肺功能等无明显改善，治疗效果不佳[45]，同时，抗凝引起的出血风险，无抗凝指征的IPF患者使用抗凝药物可能导致死亡风险升高[46]，故目前的指南不推荐长期应用抗凝药物[1]。

IPF患者确诊后的中位生存期仅为 2～3 年[1]，甚至低于肺腺癌的生存时间，不仅如此，多种并发症的出现也会严重影响患者的生活质量和心理状态[47]。中国传统医学一直有着“未病先防，既病防变，瘥后防复”的三防思想，IPF的治疗思路也要顺应病因病机的演变规律。因此，作为医务人员，我们不仅要积极引导患者树立战胜疾病的正确信念，同时采取中西医结合治疗，坚持治疗，更要尽早意识到预防本病的重要性，及早认识、发现并干预该病的进展。

本文简要阐述了活血化瘀法在IPF治疗中取得的众多成效，在IPF的发病及发展过程中，瘀血因素占据主导地位，活血化瘀的治疗原则对本病的治疗效果较其他方法相比优势更为明显，能有效地延缓肺IPF的疾病进程，显著改善患者症状，提升患者的中医治疗疗效，改善患者的生活质量。值得一提的是，目前活血化瘀法在IPF中的相关研究仍处于起步阶段。毫无疑问，中医药是中华民族的瑰宝，过去的几千年来一直作为众多医家的有力武器守护着人民的健康，在IPF乃至其他疾病的预防、治疗中都有着十分巨大的潜力，至今仍有许多埋藏的中国传统医学宝藏等待挖掘，学者和医家也要与时俱进，通过更加综合的、有效的、科学的、规范的方法和手段进行探索研究，并将成果更好地应用于广阔的临床实践当中去。