肺结核合并非小细胞肺癌患者临床特征分析：一项单中心临床研究

郝鹏菲, 刘晓飞, 张红, 刘冬旭, 刘亚冬, 保鹏涛, 赵卫国*

(1.河北北方学院临床医学院, 张家口 075000； 2.解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部, 北京 100091.解放军总医院第八医学中心核医学科, 北京 100091； 4.解放军总医院第八医学中心病理科, 北京 100091)

世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)统计，有220万新发肺癌癌症病例和180万肺癌例死亡，是第二常见的癌症，也是2020年癌症死亡的主要原因，占确诊癌症的11.4%和死亡的18.0%[1]。2020年肺癌的发病率居全球第二，位列中国第一；死亡率均居首位[1]。

肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)是肺癌发生发展过程中的独立危险因素[2-3]。肺癌患者因肿瘤细胞的侵袭，机体免疫力低下，容易感染病原体，尤其是结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)的感染。肺结核是以结核分枝杆菌为病原菌的慢性呼吸系统传染性疾病，若发现不及时，不仅对患者自身的生活质量造成影响，还会对社会环境健康产生威胁。据统计，2019年，结核病仍然是单一传染性病原体导致死亡的最常见原因，艾滋病毒阴性人群中估计有120万人死于结核病；全球估计有1 000万人罹患结核病，中国(8.4%)位居第三[4]。鉴于该病的传染率较高，需要做到早发现、早诊断、早治疗。文献[5]显示年轻肺结核患者存在更高的患癌风险，近年来肺癌的发病呈现一个逐渐年轻化的趋势。而肺癌合并活动性肺结核是肺癌进行手术治疗的禁忌证，为避免结核分枝杆菌在肺内快速播散，应在正规抗结核治疗3个月以上再行手术治疗或者常规的放化疗。

在临床工作中，确诊某一疾病需要病理学诊断，但往往因为肺部疾病的隐匿性或者病理组织取材不理想，结果查及某一特定细胞而单一诊断为某一疾病，从而忽略了合并有其他疾病的可能，这就增加了漏诊或误诊的概率，而治疗的前提又要求做到精准诊断，故疾病的诊断就显得尤为重要。肺结核合并肺癌的死亡率较高，因为肺结核患者肺癌的诊断可能会被延迟，从而导致肺癌的初诊已晚期，从而导致发病率和死亡率增加[6]。检索中外文献发现，鉴别肺结核合并肺癌与单一肺癌、肺结核合并肺癌与单一肺结核、肺结核与肺癌的研究数量较多，单一肺结核合并肺癌的meta分析[7]也可查及，但三者的异同比较较少，且部分年代较久远。

肺癌根据组织学分型可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，SCLC约占15%，NSCLC约占85%。肺结核和肺癌在临床表现和影像学特征等方面存在高度的相似性，临床难以鉴别，而肺结核合并肺癌的诊断更加困难。现比较肺结核合并NSCLC患者与单纯性NSCLC、单纯性肺结核患者的临床、影像学表现、结核活动性以及危险因素，为临床的诊断和治疗提供科学的理论参考，减少漏诊和误诊的发生，做到精准诊断、精准治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年1月—2020年12月，解放军总医院第八医学中心共纳入54例PTB-NSCLC患者。其中男性45例，女性9例；年龄为44～86岁，平均年龄65.78+8.69；腺癌31例，鳞癌22例，腺鳞癌1例。纳入一般资料(年龄、性别、病理类型等)相匹配的单发NSCLC患者和单发PTB患者作为对照组。

1.2 诊断依据

1.2.1 肺癌诊断

对有临床症状或X线征象怀疑肺癌的患者行电子计算机断层扫描(computer tomography，CT)检查，发现肿瘤的原发病灶和转移、侵犯情况。再经支气管镜或胸腔镜获得的肿瘤组织行病理学标本诊断，确诊为肺癌。

1.2.2 肺结核诊断

按照2017年版《肺结核诊断标准》，对病灶部位钳取的活体组织进行病原学及病理学检查出结核分枝杆菌即可确诊，同时可结合症状体征、流行病史、肺部影像、结核菌素试验及γ-干扰素释放试验等。菌阴肺结核3次痰涂片及1次培养均阴性的肺结核，诊断标准亦按照2017版《肺结核诊断标准》。

1.3 观察指标

分析PTB-NSCLC组一般病例资料特征：吸烟分层、基础疾病史、临床表现、分期、肺结核状态、影像学特征、病灶位置关系(同侧、异侧、两侧均有)。比较PTB-NSCLC组与对照组患者的吸烟情况、肺结核病史(新发案例或再治疗的肺结核)、临床症状(干咳、咳痰、咯血、胸痛、发热等)、分期、影像学特征(结节影、团块影、斑片影、空洞、胸腔积液、胸膜增厚、纤维钙化等)。并分析影响肺癌的相关危险因素。

1.4 统计学分析

所有数据均采用SPSS17.0软件进行统计学分析，双侧P<0.05认为差异有统计学意义。分类变量资料最小实际频数Tmin≥5选用卡方检验，1≤Tmin<5选用校正卡方检验，Tmin<1选用Fisher确切概率法。计量资料为非正态分布，以中位数(四分位数范围M25～75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。采用单变量、多变量logistic回归分析计算优势比(odds ratio，OR)及95%的可信区间(confidence interval，CI)。

2 结果

2.1 一般资料

图1 典型肺结核和肺癌并存患者的病理图像。Fig.1 Pathological images of patients with typical pulmonary tuberculosis and lung cancer

选取54例PTB-NSCLC患者，其中PTB先于NSCLC诊断40例，NSCLC先于PTB诊断1例，同时诊断13例。31例(57.41%)有吸烟史，其中>400支/年22例(40.74%)，从不吸烟者23例(42.59%)。有4例(7.41%)患者在确诊前有糖尿病病史，12例(22.22%)患者有高血压病病史，1例(1.85%)两者均有。临床症状：干咳8例(14.81%)，咳痰29例(53.70%)，咯血5例(9.26%)，胸痛10例(18.52%)；发热7例(12.96%)。经过手术或活检病理发现，肿瘤组织学以腺癌(31例，57.41%)最常见(图1)，其次为鳞癌(22例，40.74%)。分化程度以低(22例，40.74%)、中(16例，29.63%)分化为主。临床分期以IV期(26例，48.15%)居多。I-IIIA期为肺癌早期，IIIB-IV期为局部晚期及进展期。PTB-NSCLC组I-IIIA期24例(44.4%)，其中活动性肺结核3例(12.5%)，陈旧性肺结核21例(47.7%)。IIIB-IV期30例(55.6%)，其中活动性肺结核12例(40%)，陈旧性肺结核18例(60%)；病例组早期与局部晚期及进展期的结核状态差异有统计学意义(P=0.025<0.05)。PTB-NSCLC组54例患者均在入院后行CT影像学检查，结节影34例(62.96%)，团块影11例(20.37%)，斑片影19例(35.19%)，空洞20例(37.04%)，胸腔积液14例(25.93%)，胸膜增厚16例(29.63%)。CT显示肺癌病灶和结核病灶位于同侧者35例(64.8%)；分别位于一侧肺叶者14例(26.0%)；同时位于两侧肺叶者5例(9.3%)。在17例行正电子发射断层-计算机断层扫描(positron emission computerized tomography and computer tomography，PET-CT)检查的病例中， 8例摄取较均匀，3例表现为环形摄取，2例表现为近端摄取，1例表现为远端浓聚。如图2所示肺癌合并结核病灶大小58 mm×52 mm×64 mm, 18F-FDG摄取明显增高[最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)为11.4]，边缘为著，CT显示病灶内见更低密度影，PET显示中央放射性摄取稀疏区，表现为环形摄取。如图3所示，肺癌病灶大小60 mm×71 mm×69 mm, 18F-FDG摄取明显增高(SUVmax=12.2)，PET表现为近端浓聚，表现为近端摄取。如图4所示，肺结核CT显示病灶内可见空洞，PET显示18F-FDG摄取明显增高(SUVmax=11.2)，呈现边缘浓聚的征象。

左肺下叶外侧基底段肿块型肺结核合并腺癌的18F-FDG PET/CT图像图2 肺结核合并肺癌的影像学特征Fig.2 Imaging features of pulmonary tuberculosis complicated with lung cancer

2.2 PTB-NSCLC组与NSCLC组的比较

表1所示为PTB-NSCLC组与NSCLC组临床特征的比较。由表1可知，PTB-NSCLC组在体力状况(performance status，PS)PS评分≥2(42.59%vs22.22%)、CT影像学表现结节影(62.96%vs38.89%)、空洞影(37.04%vs14.81%)方面显著高于NSCLC组(P<0.05);NSCLC组在CT影像学表现为团块影(51.85%vs20.37%)方面显著高于PTB-NSCLC组(P<0.05)。两组在干咳、咳痰、咯血、胸痛、发热等临床表现方面差异无统计学意义(P>0.05)。分化程度上均以低、中分化腺癌为主(40.74%，42.59%)，差异无统计学意义(P>0.05)。而在吸烟指数、临床分期、最大标准吸收值(SUVmax，见图2、图3)等方面两组差异无统计学意义(P>0.05)。

右肺门及右肺下叶肿块型肺癌的18F-FDG PET/CT图像图3 肺癌的影像学特征Fig.3 Imaging features of lung cancer

左肺上叶尖后段斑块影结核的18F-FDG PET/CT图像图4 肺结核的影像学特征Fig.4 Imaging features of pulmonary tuberculosis

2.3 PTB-NSCLC组与肺结核组的比较

表2所示为PTB-NSCLC组与PTB组临床特征的比较。PTB-NSCLC组患者吸烟情况(>400支/年40.74%vs22.22%)、胸痛(18.52%vs5.56%)比例明显高于肺结核组，差异有统计学意义(P<0.05);PTB组发热(33.33%vs12.96%)比例、CT表现为斑片影(35.19%vs57.41%)明显高于病例组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组在肺结核病史、SUV max(图2、图4)方面差异无统计学意义(P>0.05)。PTB-NSCLC组行痰涂片、痰培养、肺结核DNA检测以及结核感染T细胞斑点试验检查的患者中，阳性分别有6例(19.35%)、3例(9.68%)、6例(24.00%)、16例(59.26%)；而PTB组痰涂片、痰培养、肺结核DNA检测以及结核感染T细胞斑点试验分别有10例(18.52%)、12例(30.78%)、15例(30.61%)、30例(61.22%)阳性。PTB组痰培养阳性率高于PTB-NSCLC组，差异有统计学意义(P<0.05)，其他三项检查在两组中差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表1 PTB-NSCLC组与NSCLC组临床特征及CT特征比较

表2 PTB-NSCLC组与PTB组临床特征及CT特征比较

2.4 三组间肿瘤标志物水平比较

三组间血清学中肿瘤标志物(CEA、CA-125、NSE、CA-211、SCC)的比较见表4。结果显示，PTB-NSCLC组患者血清中CEA、CA-211、SCC水平明显高于PTB组，差异有统计学意义(P<0.05)；CA-125、NSE水平差异无统计学意义(P>0.05)。与NSCLC组相比，肿瘤标志物水平无明显差异(P>0.05)。

2.5 非小细胞肺癌发生的危险因素

如表5所示，吸烟(OR：3.718；95%CI： 1.360～10.165)、空洞(OR：4.364；95%CI：1.419～13.427)、纤维钙化(OR：2.917；95%CI： 1.082～7.861)与肺结核合并NSCLC呈正相关。与糖尿病(OR：0.199；95%CI：0.050～0.796)、CT表现为多种形式(OR：0.168；95%CI：0.046～0.609) 负相关。

表3 PTB-NSCLC组与PTB组实验室检查比较

表4 三组间肿瘤标志物水平

表5 Logistic回归分析NSCLC的相关因素

3 讨论

肺癌和肺结核均为免疫抑制性疾病，两种疾病相互促进。首先肺结核患者因MTB慢性炎症刺激促进癌症的发生与发展。文献[8]MTB可诱导炎症介质的释放，发挥促癌的作用。由于初期免疫系统相对较健全，MTB进入机体后，可被吞噬细胞吞噬，产生较高水平的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮NO，与DNA损伤密切相关。文献[9]显示ROS直接参与c-JUN和c-FOS的激活，细胞癌基因的过表达导致了肿瘤的发生。另一种可能性是基因横向转移，由于MTB是一种细胞内生物，细菌DNA可以整合到支气管上皮细胞诱导肿瘤转化[10]。回顾性队列和前瞻性纵向研究在内的先前研究已经明确结核病患者患肺癌风险增加[11]，但是导致这种相关性的机制途径尚未完全阐明，尽管研究表明，由于感染过程导致的肺部慢性炎症可能通过NF-kB途径导致抗凋亡基因的上调。其次，免疫功能的降低是癌细胞易侵袭机体并在机体大量繁殖以及MTB感染的主要原因，互相促进结核和肿瘤的发生发展。再次，肺结核治疗后肺部瘢痕组织的形成易引发肿瘤。最后，在抗结核治疗过程中，一线抗结核药物异烟肼有促肿瘤作用，文献[12]中，暴露于异烟肼的患者与非暴露组在肿瘤发生率上并无明显区别，异烟肼是否致癌这一问题还需更进一步的研究。随着肺癌合并结核的发病率明显升高，同时肺癌和肺结核的临床及影像学表现等具有一定的相似性，往往难以鉴别，故结核合并肺癌的早期诊断至关重要。NSCLC与PTB均可引起咳嗽、发热、咯血、胸痛等呼吸系统症状，不易区分。本研究表明，PTB-NSCLC组与NSCLC组在临床表现方面差异无统计学意义，PTB-NSCLC组与PTB组比较，PTB-NSCLC组胸痛的发生率较高，PTB组患者发热率较高，我们发现PTB-NSCLC患者临床表现方面无明显特异性，故需要其他检查来辅助早期诊断。

PTB-NSCLC组与NSCLC组在临床分期上无明显差异，PTB-NSCLC组并没有因为合并结核而更早的被发现，这可能是因为结核分枝杆菌的炎症刺激与肿瘤细胞破坏的共同作用，导致了分期更晚。局部晚期及进展期肺癌较早期更容易合并活动性肺结核，与文献[13]相似，分析原因可能为晚期患者肿瘤细胞大量增值，破坏自身免疫细胞，使机体免疫力急剧下降，易感染结核分枝杆菌或使体内潜在的结核分枝杆菌被激活，导致活动性肺结核的比例增加。稳定性肺结核患者并发肺癌时，肺癌的早期诊断，可以减少活动性肺结核的发病比例。

肺结核可能与多种组织学类型的肺癌共存，本研究发现以合并腺癌多见，尤其以中、低分化腺癌多见，其次是鳞状细胞癌。

与对照组比较，研究发现PTB-NSCLC组出现结节影及空洞的比例更高，可能与肺癌及肺结核均容易表现为结节和空洞有关。由于肺结核易出现多种形态，包括结节、斑块、索条影、空洞以及纤维状钙化等。同时，早期癌细胞沿肺泡壁呈浸润式生长，部分癌变组织中存在正常的肺泡细胞，易出现结节状密度增高影，由于癌细胞生长的不均一特性，促使空洞征的形成[14]。这就解释了在PET上表现为环形放射性摄取的征象，因为恶性肿瘤与活动性结核均需要大量的葡萄糖来作为底物，为细胞提供能量，所以常能摄取大量的18F-FDG而在PET图像上呈现为高代谢病灶，而坏死组织，由于无存活细胞而不摄取18F-FDG，则可在PET图像上呈现为放射性缺损。由于行PET-CT检查的入组患者数量较少，故未做统计学分析，但已有研究报道[15]，通过分析活动性结核病灶内因干酪样坏死而产生的明显放射性缺损有助于肺癌和肺结核病灶的鉴别诊断。有研究表明将葡萄糖摄取SUVmax≥2.5作为诊断肺癌的标准，但并非金标准，尤其是对于磨玻璃结节或混合磨玻璃结节，容易出现假阴性结果，对于其他良性高代谢病变，可出现假阳性结果，尤其是当鉴别结核与肿瘤时，结核与鳞癌都易发生坏死，在CT纵隔窗可出现中央低密度区，而在PET-CT上表现为中央摄取减低区，而外周病灶FDG摄取增高，当结核病灶表现为实性团块时，SUVmax也可达10.0以上，这与腺癌的鉴别也很困难，文献[16]提出仅仅根据PET摄取值有一定的局限性，当无法判断良恶性时需进行低剂量低频率高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)随访。本研究结果显示，仅根据病灶代谢增高程度(SUVmax)无法将三者区分开来，这与文献[15]报道一致。文献[17]表明，当结核分枝杆菌反复刺激肺部组织，使细胞异型性增高，易发生恶化，故更容易发生同侧肺叶肿瘤，这与本文研究结果一致。

肺癌患者，尤其是晚期的患者，在最初诊断时出现不佳PS评分的相对风险较高，文献[18]认为，这些患者的患病率在所有NSCLC确诊时的30%～40%，包括15%～30%的PS2和12%～17%的PS3和PS4。本研究发现PTB-NSCLC组PS评分≥2的发生率较NSCLC组高，这可能是由于肿瘤负担、年龄增大和与MTB感染共同所致。文献[19-20]，相当一部分具有PS2评分的患者经化疗后，肿瘤相关症状可能得到改善。

肿瘤标志物存在于血液、细胞、组织或体液中，反映肿瘤的存在和生长，通过化学、免疫学以及基因组学等方面测定，对肿瘤的诊断、疗效和复发的监测、预后的判断具有一定的临床价值。有研究表明[21-22]，CA-211可以作为NSCLC预后的一个指标。文献[23]认为，在PTB-NSCLC的早期诊断中，NSE及CA-211联合其他肿瘤指标具有良好的敏感性和特异性。本研究显示，在PTB-NSCLC患者血清中，CEA、CA-211、SCC水平分别明显高于PTB组，提示其可分别作为鉴别PTB与PTB-NSCLC的检测指标，但与NSCLC组比较，CEA、 CA-211、SCC水平均无统计学意义，说明在鉴别PTB-NSCLC与NSCLC方面特异性差，无法作为鉴别诊断的参考；CA-125在三组中差距无统计学意义，不能作为鉴别结核与肺癌的参考指标。单项血清肿瘤标志物检测的特异性较高，但灵敏性较低，提示联合检测对肺结核合并肺癌早期诊断的重要意义。

在研究危险因素对诊断的影响时发现，吸烟、空洞以及纤维钙化与PTB-NSCLC患者呈正相关。PTB-NSCLC组患者较PTB组有更高的吸烟率。吸烟被认为是癌发生的危险因素之一，文献[24]显示吸烟也会增加结核杆菌感染的风险，烟草的烟雾中所含的物质，可通过诱发支气管肺泡部位的炎症而损害肺部的免疫应答功能，同时巨噬细胞吞噬结核杆菌的能力也会下降。因此，对于老年、长期吸烟患者应警惕肺结核合并肺癌的发生。但实际上纳入的患者大多数是吸烟患者，故存在一定的偏倚。纤维钙化与有显著中国代表性的肺结核合并肺癌研究的显著风险结果相似[25]。国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)指出[26]，2014年全球有3.87亿人患有糖尿病(diabetes federation，DM)，到2035年，患病率可能增加到5.92亿。但糖尿病与肺癌风险的相关性仍存在矛盾和不明确[27]。有人认为糖尿病与肺癌发生呈负相关[28]，认为糖尿病对肺癌具有“保护性”作用，也有人得出相反的结论，故糖尿病与肺癌的发生仍有争议。文献[29]表明，糖尿病与男性患肺癌的风险无关，但对女性有有害影响。敏感性分析提示DM可能在肺癌发病风险中起重要作用。本研究发现，糖尿病患者发生肺癌的概率减低，同时有糖尿病病史的患者更易发生肺结核，与文献[30]的研究结果更易发生肺结核的肺癌患者常合并糖尿病一致。糖尿病患者对PTB易感性增加的原因之一是糖尿病对宿主先天免疫和适应性免疫产生不利影响，这种免疫系统损伤延迟了免疫细胞(包括巨噬细胞和辅助T细胞1)的招募，并降低了细胞因子的表达[31]。随着糖尿病患病率的大幅增加[25]，有效控制结核病将成为一项更大的挑战。

4 结论

综上所述，在鉴别PTB-NSCLC患者、单纯性NSCLC、单纯PTB三者时，尽管根据临床表现、影像学特征以及葡萄糖代谢的最大SUV值，难以鉴别，但根据吸烟、结节影、空洞、PS评分、痰培养阳性率情况，且在纳入多因素分析后，提示具有多年吸烟史(>400支/年)、CT表现为结节影、空洞、PS评分≥2有助于早期诊断PTB-NSCLC。同时，在肺结核患者中，具有吸烟史、伴有纤维钙化病变是肺癌发生的危险因素。

本研究为一项临床回顾性对照研究，在年代更迭过程中资料的缺失是产生误差的主要原因；资料均来自解放军总医院第八医学中心，区域的差异未考虑进去；且数据较少，使疾病的特征未充分的显现出来。为了早期准确的诊断PTB-NSCLC，并为临床治疗提供科学的指导，未来需要大数据、多学科的研究。