不同抗凝剂对血液净化患儿肾功能、血清炎症因子水平的影响

于方 李婕

肾衰竭是临床上常见的肾脏功能缓慢性减退疾病，死亡率与致残率一直居高不下，当前在小儿中的发病率也较高[1]。研究表明肾衰竭患儿多伴有免疫抑制，主要表现为体内免疫复合物增多，从而使患儿在整体上出现免疫功能下降，进一步加重炎症反应[2]。血液净化为肾衰竭的主要治疗方法，能够净化血液，暂缓疾病进展，也可改善内皮功能，提高胶体渗透压，调节酸碱、水、电解质平衡，保证营养供给，稳定机体的血流动力学[3，4]。但血液净化在治疗过程中需要血管通路，属于侵入性操作，可导致机体出现血凝紊乱，这也是导致患儿预后不良的重要因素[5]。肝素为血液净化治疗中的主要抗凝剂，但有加重出血的危险，影响患儿的肾功能，还可能使机体的炎症反应失控。枸橼酸钠为当前比较重要的一种抗凝剂，具有局部抗凝且不影响全身凝血功能、无肝素相关的白细胞减少、生物相容性好等优点[6，7]，能降低体外血离子钙浓度，从而发挥有效、积极地抗凝作用[8]。并且停止输入枸橼酸钠后对机体的影响较小，对阻断凝血酶原转变为凝血酶，机体自身可完全代谢，本研究探讨不同抗凝剂对血液净化患儿肾功能、血清炎症因子水平的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象选择2012 年5 月～2021 年8 月在我院诊治的肾衰竭患儿92 例为研究对象。纳入标准：符合肾衰竭的诊断标准；具有血液净化的指征；对抗凝剂不过敏；预计生存期≥3 个月；3～8 岁患儿。排除标准：肝功能衰竭者；脓毒性休克者；血液净化期间死亡者；合并传染性疾病者。本研究经过我院伦理委员会批准，患儿家属知情同意本研究。

根据简单1:1 随机分配原则将92 例患儿分为枸橼酸钠组与肝素组，各46 例，两组患儿的体重、身高、性别、年龄、入院至血液净化时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法两组患儿均给予血液净化治疗，采用4008s vertion V10 血液净化仪，所有透析器均为一次性使用，应用F6 聚砜膜器，每周血液净化2～3 次，每次4～5h，碳酸氢盐透析液流量200～250ml/min。

枸橼酸钠组给予局部枸橼酸钠（国药准字H20073117，四川绵竹鸿基制药有限责任公司）抗凝，由血路管动脉端输入，输入浓度为3.5mmol/L，输入速度为15.0mmol/h。

肝素组给予肝素（国药准字H31022052，上海第一生化药业有限公司）抗凝，由血路管动脉端输入，肝素的初始剂量为0.4mg/kg，1 天后维持输注肝素剂量为0.2mg·kg-1·h-1。

两组在血液净化过程中均给予抗感染、抗炎、静脉营养支持等治疗，治疗时间为4 周。

1.3 观察指标①治疗前后采集患儿静脉血2～3ml，静置30min 后，3 000rpm 离心5min（离心半径为15cm），取上层血清，采用美国Beckman 全自动生化分析仪检测血肌酐（Serum creatinine，Scr）、血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）。②记 录 两组在治疗期间出现的抗凝不良反应，包括代谢性酸碱中毒、低钙血症、出血、滤器凝血等。③治疗前后采用全自动凝血分析仪测定血液标本的凝血酶时间（Thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）等指标。④治疗前后采用酶联免疫法（Enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）检测白细胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）与肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor -α，TNF-α）含量，检测试剂盒购自北京冬歌博业生物科技有限公司。

1.4 统计学方法采用Epidata 3.1 软件建立数据库，采用SPSS 20.00 软件进行统计学分析，检验水准为α=0.05。计量资料采用表示，组内与组间比较采用t检验；计数资料用%表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肾功能比较治疗后两组的BUN 与Scr 明显低于治疗前（P<0.05），且枸橼酸钠组明显低于肝素组（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肾功能比较（μmol/L，）

表2 两组治疗前后肾功能比较（μmol/L，）

2.2 两组凝血功能比较两组治疗后的PT 与APTT明显低于治疗前（P<0.05），枸橼酸钠组明显低于肝素组（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后凝血功能比较（s，）

表3 两组治疗前后凝血功能比较（s，）

2.3 两组血清炎症因子水平比较治疗后两组的血清IL-6 与TNF-α 水平明显低于治疗前（P<0.05），且枸橼酸钠组明显低于肝素组（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较（pg/ml，）

表4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较（pg/ml，）

2.4 两组抗凝不良反应发生情况比较枸橼酸钠组治疗期间代谢性酸碱中毒、低钙血症、出血、滤器凝血等不良反应发生率为4.3%，低于肝素组的26.1%（P<0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较（n）

3 讨论

患儿肾衰竭是指患儿肾功能部分或完全丧失的病理状态，早期处理不当会并发多器官功能障碍综合征的几率接近40%，病死率高达70%[9]。血液净化对小分子物质清除率较高，且治疗时间较短，但是需要建立血管通道，为此需要加强抗凝管理[10]。本研究显示治疗后两组的BUN 与Scr 明显低于治疗前，枸橼酸钠组明显低于肝素组；枸橼酸钠组治疗期间的代谢性酸碱中毒、低钙血症、出血、滤器凝血等不良反应发生率为4.3%，低于肝素组的26.1%。表明枸橼酸钠在血液净化过程中能改善肾功能，减少不良反应的发生。从机制上分析，血液净化可通过吸附和对流机制清除循环中的炎性介质，有利于重建机体免疫内稳态，可改善肺毛细血管的通透性，改善机体的氧弥散功能[11]。枸橼酸又名柠檬酸，是体内的代谢中间产物，可阻断凝血酶原转化为凝血酶，还可从体外循环的动脉端输入枸橼酸钠形成枸橼酸根离子，与血清离子钙络合成枸橼酸钙，从而发挥抗凝作用[12]。同时枸橼酸钠可对补体激活起抑制作用，其生物相容性较好，从而能有效减少不良反应的发生[13]。

清除毒性物质、恢复机体正常内环境是治疗肾衰竭的主要目的[14]。血液净化可纠正电解质和酸碱平衡紊乱，持续稳定的清除体内毒性物质，从而促进患儿预后的持续改善[15]。本研究显示两组治疗后的PT 与APTT 明显低于治疗前，枸橼酸钠组明显低于肝素组，表明枸橼酸钠在血液净化过程中能促进凝血功能恢复。从机制上分析，通过把枸橼酸钠输入血管通路动脉端，促使血液中钙离子得以维持正常水平，有利于维持机体内凝血功能正常。同时枸橼酸钠也能抑制补体的激活，从而有利于改善透析膜的生物相容性[16]。

现代研究发现肾衰竭的发生、发展不一定依赖细菌毒素、细菌的持续作用，炎症介质瀑布式级联反应导致炎症反应紊乱是肾衰竭发病的主要原因。IL-6 是急性反应期炎症介质，也是一种重要的炎症因子，能诱发对血管的免疫炎性损伤，还能诱导CRP 的合成。TNF-α 是炎症反应的最初启动者，能诱发白三烯、IL-6、前列腺素等次级炎症介质合成。IL-6 与TNF-α 可发挥协同作用，使机体表现出免疫抑制状态，导致患儿死亡率增加。本研究显示治疗后两组的血清IL-6 与TNF-α 水平明显低于治疗前，枸橼酸钠组明显低于肝素组，表明枸橼酸钠在血液净化过程中能抑制炎症因子的表达。从机制上分析，枸橼酸钠减少粒细胞释放转铁蛋白，还可抑制炎性介质和氧自由基的释放，起到抗炎作用，从而改善脓毒症患儿的微循环功能[17]，并且枸橼酸钠可通过“非选择性”地清除炎症介质，也能够吸附和滤过一些体内炎症介质，降低炎症介质的浓度，从而稳定患儿生命体征，减轻器官损伤[18]。本研究局限性在于病例数偏少，观察时间较少，有待于进一步研究。

总之，相对于肝素，枸缘酸钠在血液净化过程中能改善肾功能，减少血清炎症因子的表达，有利于患者凝血功能的恢复，减少不良反应的发生。