类风湿关节炎合并甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者的临床特征和危险因素分析

郑文娟, 汤 郁, 史 伟, 蒋 宇, 陈 頔, 费小明

(江苏大学附属医院, 1. 风湿免疫科, 2. 血液科, 江苏 镇江, 212001)

类风湿关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病，而甲状腺是自身免疫的主要靶点，RA患者的甲状腺功能障碍往往是自身免疫性的，通常伴有甲状腺自身抗体滴度升高[1]。桥本甲状腺炎(HT)在自身免疫性甲状腺疾病(AITD)中最常见，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)是HT的特征性抗体，其中TPOAb比TGAb更常见，常被用于诊断HT[2]。研究[3]发现，RA患者发生甲状腺功能障碍的风险明显增加，尤其是甲状腺功能减退，而甲状腺功能减退患者易发生心血管事件，这是RA患者死亡的主要原因之一。目前，HT和RA共同发生的潜在发病机制尚不清楚。相关研究[4]结果表明，甲状腺功能减退与一些促炎细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-17(IL-17)]的释放有关，而TNF-α、IL-17也与RA发病相关，故研究RA合并HT的临床特征及共同发病机制很有必要。本研究探讨RA合并TPOAb阳性患者的临床特征并分析TPOAb阳性(TPOAb水平>34 IU/mL)的危险因素，旨在为TPOAb水平升高的RA患者的早期防治提供一定参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2019年3月—2021年6月在江苏大学附属医院风湿免疫科住院的191例RA患者作为研究对象，其中男38例、女153例，年龄25～84岁，平均(61.26±12.47)岁，病程1个月～50年，平均(9.78±10.67)年。纳入标准: 符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)的RA诊断标准者。排除标准: 有其他风湿病病史[如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)]者，既往确诊甲状腺相关疾病者，恶性肿瘤、感染性疾病患者，处于应激状态者，妊娠期妇女。本研究经江苏大学附属医院伦理委员会审核批准(伦理审查号KY2021K0804), 且所有研究对象进入研究前签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组方法: 将191例RA患者根据TPOAb水平的不同分为TPOAb阳性组28例(TPOAb>34 IU/mL)和TPOAb阴性组163例(TPOAb≤34 IU/mL)[5]。

1.2.2 指标检测方法: 血常规指标、C反应蛋白(CRP)、甲状腺功能指标[三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)、促甲状腺激素(TSH)]、红细胞沉降率、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、白细胞介素-6(IL-6)、25-羟基维生素D3水平均由江苏大学附属医院检验科统一检测。留取94例患者的血标本(TPOAb阴性组76例、TPOAb阳性组18例)，取上清液，通过酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(福麦斯生物科技)检测患者外周血血清中IL-17、白细胞介素-10(IL-10)、TNF-α水平。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料和生化指标水平比较

TPOAb阳性组年龄低于TPOAb阴性组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组病程、DAS28评分和T3、T4、TSH、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、红细胞沉降率、CRP、RF、25-羟基维生素D3水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料和生化指标水平比较

2.2 TPOAb阴性组和TPOAb阳性组免疫指标比较

2组IgG、IgM、抗CCP抗体、B细胞/淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)/淋巴细胞、IL-6水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05); TPOAb阳性组TNF-α、IL-17水平高于TPOAb阴性组, IL-10水平低于TPOAb阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者免疫指标水平比较

2.3 TPOAb阳性的危险因素分析

以TPOAb是否阳性为因变量，以IL-17、IL-10、TNF-α为自变量，进行多因素Logistic回归分析[5]。结果显示，高IL-17、高TNF-α和低IL-10是TPOAb阳性的独立危险因素。见表3。

表3 TPOAb阳性的多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

本研究中, TPOAb阳性的RA患者临床指标水平及疾病活动度与TPOAb阴性的RA患者比较并无显著差异，故推测HT对RA患者疾病活动度及总体反应的影响不大。本研究还发现, RA合并TPOAb阳性患者的发病年龄显著低于TPOAb阴性患者，且甲状腺功能减退趋于年轻化[7]。由此提示，临床医生对于相对年轻的RA患者要尽早进行甲状腺功能检测，发现异常后及时治疗干预，从而减轻RA与HT病情，并降低HT对RA治疗效果及病情进展的影响。

低维生素D水平是各种自身免疫性疾病的危险因素，一项前瞻性队列研究[8]发现, TPOAb阳性的女性血清维生素D水平低于TPOAb阴性的女性。然而，关于低维生素D是否为AITD的危险因素目前尚未确定[9]。本研究中, 2组患者的维生素D水平并无显著差异，推测可能与临床患者补充维生素D有关。

NK细胞主要负责病毒清除和肿瘤防御，在许多自身免疫性疾病(如RA和AITD)中起着致病和调节作用，具有多个亚群，其中高表达CD56的NK细胞在细胞因子(IL-10、TNF-α、IL-13)的产生中起着主要作用，提示其具有免疫调节功能[10]。研究[11]表明，与健康者相比，HT患者外周循环NK细胞活性显著增强，但数量无明显变化，在疾病早期降低NK细胞的比例和活性可能对HT患者有益。本研究发现, TPOAb阳性组与TPOAb阴性组患者的NK细胞比例无显著差异，考虑NK细胞的活性在RA合并HT患者中起着更重要的作用。

Th17淋巴细胞是一种近几年发现的T辅助细胞，主要通过分泌IL-17发挥促炎作用。动物实验[12]结果表明，IL-17通过诱导滑膜炎症促进骨破坏，从而在关节炎的发病机制中扮演重要角色, IL-17缺乏的小鼠甲状腺内淋巴细胞浸润的严重程度及抗甲状腺球蛋白抗体的滴度显著降低。此外, AITD患者外周血检测结果显示, Th17淋巴细胞数量增多且分泌的IL-17水平显著升高，尤其是HT患者[13]。本研究发现, TPOAb阳性组IL-17水平显著高于TPOAb阴性组，且IL-17是TPOAb阳性的独立危险因素。 研究[14]发现, TNF-α在RA中是首先动员的细胞因子，通过激活内皮细胞和破骨细胞、趋化并活化白细胞等导致炎症持续发生，骨与软骨逐渐被破坏, RA患者的TNF-α水平显著增高。本研究进行多因素Logistic回归分析发现，高TNF-α是TPOAb阳性的危险因素，推测其参与了RA合并HT的致病过程。

相关研究[15]发现, RA患者外周血血清IL-10水平显著低于对照组，且与IL-17水平呈负相关。此外，肉芽肿性实验性自身免疫性甲状腺炎(G-EAT)小鼠模型中, IL-10缺乏增加甲状腺纤维化并抑制炎症消退[16], 低IL-10水平可能参与HT的发病[5]。因此，IL-10可能在RA合并HT的致病过程中通过抑制炎症起到保护作用，与本研究多因素Logistic回归分析的结论一致。

综上所述, RA合并HT患者趋于年轻化，而高IL-17、高TNF-α、低IL-10是TPOAb阳性的独立危险因素。IL-17、TNF-α、IL-10可能参与RA合并HT的免疫发病机制，这为RA合并HT患者的及早干预提供了新思路。但RA合并HT的免疫发病机制以及甲状腺功能异常会否影响RA治疗效果目前尚未明确，有待未来进一步深入研究加以证实。