代谢相关脂肪性肝病患者血清高迁移率族蛋白A1的表达及意义

程银飞, 黄 伟, 陆翠华

(1. 江苏省如东县人民医院 消化内科, 江苏 南通, 226000; 2. 南通大学附属医院 消化内科, 江苏 南通, 226000)

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是指基于肝活检组织学或影像学、血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，且合并超重/肥胖或2型糖尿病或代谢功能障碍的全身代谢性疾病[1]。据统计，中国MAFLD的患病率为29.2%[2], 全球患者数量高达10亿[3], 并且尚无理想的治疗药物。研发[4]发现糖尿病小鼠模型的高迁移率族蛋白A1(HMGA1)显著上调和积聚。鉴于糖尿病有很高的肝病进展风险，本研究推测HMGA1与MAFLD存在一定的关联性。本研究探讨MAFLD患者血清HMGA1的表达及临床意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取如东县人民医院2020年5月—2021年1月诊断为MAFLD的34例患者为MAFLD组，另选取同期36例健康体检者为对照组。MAFLD组男19例，女15例; 年龄23～75岁，平均(57.91±12.36)岁。对照组男20例，女16例; 年龄40～76岁，平均(60.28±9.99)岁。2组患者性别、年龄等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

MAFLD诊断标准[1]: 基于常规检测手段(包括活检、影像学及生化指标)提示存在脂肪肝，且合并2型糖尿病或超重/肥胖或代谢功能障碍。代谢功能障碍需满足至少以下2项: 腹型肥胖、高血压、甘油三酯(TG)水平升高、高密度脂蛋白(HDL)水平下降、血糖升高但无糖尿病、胰岛素抵抗指数升高、超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高。

纳入标准: ① MAFLD患者及同期体检健康人群; ② 患者及家属签署知情同意书。排除标准: ① 孕妇或哺乳期妇女; ② 合并其他肝病(如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性以及肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病)者; ③ 严重的全身系统疾病者; ④ 需要放化疗或者最近服用过免疫抑制剂者; ⑤ 外科手术、应激反应、感染、肿瘤等引发急性炎症反应或慢性炎症等影响体内白细胞介素-6(IL-6)水平的疾病者。

1.2 人体测量学指标[5]

采用标准身高测定尺和RGZ120型体质量计，由专人测定身高、体质量，身高测量精确至0.01 m, 体质量测量精确至1 kg, 计算体质量指数(BMI)。

1.3 生物化学指标

抽取所有患者清晨空腹静脉血5 mL, 将全血标本室温放置2 h, 经1 000×g离心20 min, 取上清置于-80 ℃保存。采用己糖激酶法测定血清血糖(GLU)水平; 利用高效液相色谱法测定血清糖化血红蛋白(GHb)水平; 利用酶法测定血清TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平; 利用IFCC速率法测定血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平[6-7]; 采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA), 采用日立7600自动生化分析仪在450 nm波长下测定IL-6和HMGA1吸光度，计算样品浓度。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组血清HMGA1含量比较

MAFLD组HMGA1含量为(11.97±0.45) ng/mL, 高于对照组的(8.34±0.40) ng/mL, 差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 Pearson相关性分析

HMGA1与BMI、IL-6、GLU、GHb、TG、ALT均呈线性正相关(P<0.05或P<0.01), 与LDL-C、AST、ALP、GGT无相关性(P>0.05)。见图1。

图1 HMGA1与各指标的相关性

2.3 多元线性相关性分析

经多元线性回归分析发现, HMGA1与IL-6存在显著相关性(P<0.05)。见表1。

表1 多元线性相关性分析

3 讨 论

2020年4月，国际专家组[8]对MAFLD的诊断达成共识，即基于肝活检组织学或影像学、血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，且合并超重/肥胖或2型糖尿病或代谢功能障碍[1]。高迁移率族蛋白(HMG)在多种恶性肿瘤中高表达[9-11]。研究[12]发现, HMGB1可介导多种炎症信号转导途径，与肝脏炎症的严重程度密切相关，提示HMGB1在MAFLD的发生、发展中起到非常重要的作用。ZHANG Q H等[4]研究发现，糖尿病模型小鼠HMGA1显著上调和积聚，体外实验也发现高糖可增加HMGA1的表达。本研究发现MAFLD患者的血清HMGA1含量显著高于对照组，初步证实血清HMGA1水平与MAFLD的发生密切相关。

本研究经线性相关性分析发现，HMGA1与BMI、IL-6、GLU、GHb、TG、ALT均呈线性正相关。既往关于BMI动态变化与MAFLD相关性的队列研究[13-14]显示, BMI长期处于高水平是MAFLD发病的独立危险因素。随着超重/肥胖成为MAFLD的重要确诊条件之一, HMGA1与BMI的正相关性提示HMGA1有可能在MAFLD发生及病情发展过程中起到重要作用。IL-6作为炎症指标之一，被认为是肝细胞刺激因子，但是IL-6信号通路持续处于激活状态不利于肝脏，并可最终引发肝脏肿瘤[15]。本研究发现血清HMGA1与IL-6的表达水平呈正相关，提示HMGA1与IL-6对MAFLD的反应高度一致。此外, HMGA1与GLU、GHb呈正相关，亦进一步佐证了血清中IL-6与GLU、GHb呈正相关，与既往关于IL-6通过NF-κB、AMPK等信号路径诱导MAFLD患者产生胰岛素抵抗(IR)的研究结论相一致[16]。值得注意的是，动物实验[17-18]表明敲除C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白12(CTRP12)的雄性小鼠经高脂喂食后，体内循环TG和游离脂肪酸含量明显降低，导致能量消耗减少、体质量增多。CTRP12还可激活PI3K-Akt信号路径，以促进肝细胞对葡萄糖的摄取，改善IR。

既往研究[19]在蛋白水平揭示IL-6的异常与MAFLD的进展有关，体现为IL-6在MAFLD患者血清中高表达。有研究[20]在基因多态性层面论证IL-6与MAFLD的相关性，认为IL-6基因多态性与人群中MAFLD的存在有关。经多元线性回归分析发现, HMGA1与IL-6存在显著线性正相关，提示HMGA1在MAFLD致病机制中发挥了重要作用，或可作为MAFLD病情严重程度的标志物。

本研究揭示HMGA1与MAFLD的关系更侧重于代谢功能异常方面，并未对MAFLD病理进行分型，为了进一步探讨HMGA1与MAFLD不同分型的关系，后续将开展动物实验，为HMGA1与MAFLD关系提供更为直接的证据。此外，鉴于本研究的样本量较少，后续将开展大数量样本研究进一步验证上述结论。